新型 RET 抑制剂与中国 RET 融合阳性 NSCLC 患者
更新时间：2021-12-23 16:52 来源： 转载 责任编辑： 肺癌共克
在 2021 年世界肺癌大会上发表的两项研究结果——LIBRETTO-321 和 ARROW——表明选择性 RET 抑制剂 selpercatinib 和 pralsetinib 是中国 RET 融合阳性 NSCLC 患者的有希望的治疗选择。
根据研究讨论者、中国上海同济大学上海肺科医院的医学博士任胜翔 (Henry) Ren 的说法，这两项研究都试图回答以下问题：在全球人群中看到的新型 RET 抑制剂治疗的阳性数据是否存在可以推广到中国人。
“三十年前，RET 被确定为致癌基因，”任博士说，2012 年在肺腺癌中发现了第一个 RET 融合突变。
RET 融合在约 1% 至 2% 的未选择非小细胞肺癌患者中被发现，并且往往发生在年轻患者和从未选择吸烟或仅偶尔吸烟的患者中。这些融合主要在肺腺癌中检测到，并且与低肿瘤突变负荷和低免疫治疗反应率相关。
此前，卡博替尼和乐伐替尼等多激酶抑制剂在 RET 融合阳性肺癌中进行了评估，但疗效有限，反应率约为 16% 至 53%，中位生存期为 2.3 至 7.3 个月。
选择性 RET 抑制剂 selpercatinib 和 pralsetinib 在临床前模型和 I/II 期研究中显示出更有效的活性。
在全球人群中，selpercatinib 的总体缓解率 (ORR) 在预先治疗的疾病中为 64%，在初治疾病中为 85%。Ren 博士解释说，pralsetinib 的 ORR 分别为 61% 和 70%。selpertinib 和 pralsetinib 都具有可接受的安全性特征。现在，问题是这些结果是否可以推广到中国人群中？
LIBRETTO-321
中国上海市上海肺癌中心医学博士 Shun Lu 介绍了 selpercatinib 的 II 期 LIBRETTO-321 试验结果。在对 77 名患者的研究中，selpercatinib 显示出强大而持久的抗肿瘤活性，独立审查委员会 (IRC) 在主要疗效分析中评估的 ORR 为 69.2%。大多数 (94.4%) 的反应在中位随访时间为 9.7 个月时仍在持续。
年龄在 18 岁或以上的患有初治或预先治疗的局部晚期或转移性肿瘤的患者被分配到三个患者队列之一。队列 1 包括 30 名晚期 RET 融合 NSCLC 患者，这些患者在一种或多种先前的标准一线治疗中出现进展或不耐受，或者拒绝或不适合标准治疗的患者。队列 2 包括 26 名晚期 RET 突变的甲状腺髓样癌患者，之前接受过或未接受过全身治疗。队列 3 包括 21 名患有晚期 RET 改变的实体瘤患者（18 名患有 NSCLC 患者）。
口服 selperatinib 以 160 mg 每天两次，以 28 天为周期给药。主要疗效分析 26 名确诊为 RET 融合状态的患者。对所有 NSCLC 患者的分析包括 47 名 RET 融合阳性患者，他们被分配到队列 1 或队列 3。
“预处理组和初治组中的大多数患者都证明对 selpercatinib 治疗有反应，”卢博士说。
在患者的主要疗效分析组中，预处理患者的 ORR 为 61.1%，初治疾病患者的 ORR 为 87.5%。纵观所有NSCLC患者，ORR为66.0%；预处理为 58.3%，初治为 90.9%。
Selpercatinib 在入组时也显示出 CNS 病变患者的颅内反应。经证实的颅内反应率为 80%。尽管卢博士指出，由于患者数量有限（五名患者），对这些结果的解释应谨慎进行。
“无论治疗线如何，Selpercatinib 都表现出持久的反应，”卢博士说。
在主要分析和所有 NSCLC 患者中，中位治疗和肿瘤反应为 1.8 个月。两组均未达到中位反应持续时间。两组中超过 94% 的患者仍然有反应。
总体而言，在纳入试验的所有 77 名患者中，selpercatinib 耐受性良好，大多数不良事件都是可控和可逆的。只有 3.9% 的患者因被认为与药物相关的治疗中出现的不良事件而停用 selperatinib。大约三分之一 (32.5%) 的患者需要减少剂量。只有一名患者出现 5 级治疗突发事件（急性胰腺炎），这被认为与药物无关。
“在 III 期 LIBRETTO-431 试验中，Selpercatinib 目前正在评估作为晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者的初始治疗，”卢博士说。
ARROW
第二项研究着眼于 pralsetinib，这是一种针对 RET 改变的不同药物。Pralsetinib 获得美国 FDA 的同意加速批准于 2020 年批准用于成人转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌和晚期 RET 融合阳性甲状腺癌患者。
中国广东省人民医院和广东省医学科学院的医学博士、医学博士周青介绍了 ARROW 研究的结果，研究了其八个队列中两个队列的安全性和有效性：预处理（30 名患者）和未治疗（ 200 名患者）中国 RET 融合阳性 NSCLC 患者。
“Pralsetinib 在 RET 融合阳性 [患有] NSCLC 的患者中表现出强大的抗肿瘤活性，无论先前的治疗如何。”周博士说。
经证实的 ORR 在预先治疗的疾病中为 66.7%，在初治疾病中为 80.0%。临床受益率分别为 84.8% 和 86.7%。
Pralsetinib 在该患者群体中诱导了快速且持久的反应。在既往接受铂类化疗的患者中，中位治疗持续时间为 14.65 个月。中位随访时间为 17.0 个月，68.18% 的表现出反应的患者仍在接受治疗。在那些表现出反应的人中，首次反应的中位时间为 1.89 个月。6 个月和 9 个月的反应持续时间分别为 77.3% 和 50.0%。
在初治患者中，中位治疗持续时间为 7.13 个月。中位随访时间为 8.2 个月，79.17% 的表现出反应的患者仍在接受治疗。该组首次反应的中位时间为 1.87 个月。6 个月和 9 个月的反应持续时间分别为 76.7% 和 38.3%。总体而言，pralsetinib 在这组中国患者中耐受性良好，安全性可控。所有 68 名患者都至少发生了一次治疗中出现的不良事件。大约 10% 的患者因治疗中出现的不良事件而停止治疗。
“Pralsetinib 是一种很有前景的靶向治疗药物，在中国 RET 融合阳性 NSCLC 患者中具有快速和持久的临床活性，无论先前的治疗如何，”周博士说。“Pralsetinib 应该成为中国患者和全球 RET 融合驱动的晚期 NSCLC 患者的新护理标准。”
普遍性
“在比较全球和中国人群时，我们观察到预处理和未治疗人群的客观反应率相似，”任博士说。“然而，我们仍在等待中国中枢神经系统转移患者的生存结果和普拉赛替尼结果的随访。”他补充说，全球和中国人口之间的安全结果也是一致的。“在免疫治疗时代，我们知道化疗加免疫治疗是没有 EGFR/ALK 突变的晚期或转移性 NSCLC 患者的标准治疗，”任博士说。
除了 LIBRETTO-431 III 期试验外，III 期 AcceleRET Lung 试验还将在 RET 融合阳性晚期或转移性 NSCLC 中比较 pralsetinib 与含或不含 pembrolizumab 的铂类化疗方案。这些研究的结果将告知这些方案在这些患者的一线治疗中的使用。
文章作者：利亚劳伦斯
文章链接：https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/novel-ret-inhibitors-promising-chinese-patients-ret-fusion-positive-nsclc
根据研究讨论者、中国上海同济大学上海肺科医院的医学博士任胜翔 (Henry) Ren 的说法，这两项研究都试图回答以下问题：在全球人群中看到的新型 RET 抑制剂治疗的阳性数据是否存在可以推广到中国人。
“三十年前，RET 被确定为致癌基因，”任博士说，2012 年在肺腺癌中发现了第一个 RET 融合突变。
RET 融合在约 1% 至 2% 的未选择非小细胞肺癌患者中被发现，并且往往发生在年轻患者和从未选择吸烟或仅偶尔吸烟的患者中。这些融合主要在肺腺癌中检测到，并且与低肿瘤突变负荷和低免疫治疗反应率相关。
此前，卡博替尼和乐伐替尼等多激酶抑制剂在 RET 融合阳性肺癌中进行了评估，但疗效有限，反应率约为 16% 至 53%，中位生存期为 2.3 至 7.3 个月。
选择性 RET 抑制剂 selpercatinib 和 pralsetinib 在临床前模型和 I/II 期研究中显示出更有效的活性。
在全球人群中，selpercatinib 的总体缓解率 (ORR) 在预先治疗的疾病中为 64%，在初治疾病中为 85%。Ren 博士解释说，pralsetinib 的 ORR 分别为 61% 和 70%。selpertinib 和 pralsetinib 都具有可接受的安全性特征。现在，问题是这些结果是否可以推广到中国人群中？
LIBRETTO-321
中国上海市上海肺癌中心医学博士 Shun Lu 介绍了 selpercatinib 的 II 期 LIBRETTO-321 试验结果。在对 77 名患者的研究中，selpercatinib 显示出强大而持久的抗肿瘤活性，独立审查委员会 (IRC) 在主要疗效分析中评估的 ORR 为 69.2%。大多数 (94.4%) 的反应在中位随访时间为 9.7 个月时仍在持续。
年龄在 18 岁或以上的患有初治或预先治疗的局部晚期或转移性肿瘤的患者被分配到三个患者队列之一。队列 1 包括 30 名晚期 RET 融合 NSCLC 患者，这些患者在一种或多种先前的标准一线治疗中出现进展或不耐受，或者拒绝或不适合标准治疗的患者。队列 2 包括 26 名晚期 RET 突变的甲状腺髓样癌患者，之前接受过或未接受过全身治疗。队列 3 包括 21 名患有晚期 RET 改变的实体瘤患者（18 名患有 NSCLC 患者）。
口服 selperatinib 以 160 mg 每天两次，以 28 天为周期给药。主要疗效分析 26 名确诊为 RET 融合状态的患者。对所有 NSCLC 患者的分析包括 47 名 RET 融合阳性患者，他们被分配到队列 1 或队列 3。
“预处理组和初治组中的大多数患者都证明对 selpercatinib 治疗有反应，”卢博士说。
在患者的主要疗效分析组中，预处理患者的 ORR 为 61.1%，初治疾病患者的 ORR 为 87.5%。纵观所有NSCLC患者，ORR为66.0%；预处理为 58.3%，初治为 90.9%。
Selpercatinib 在入组时也显示出 CNS 病变患者的颅内反应。经证实的颅内反应率为 80%。尽管卢博士指出，由于患者数量有限（五名患者），对这些结果的解释应谨慎进行。
“无论治疗线如何，Selpercatinib 都表现出持久的反应，”卢博士说。
在主要分析和所有 NSCLC 患者中，中位治疗和肿瘤反应为 1.8 个月。两组均未达到中位反应持续时间。两组中超过 94% 的患者仍然有反应。
总体而言，在纳入试验的所有 77 名患者中，selpercatinib 耐受性良好，大多数不良事件都是可控和可逆的。只有 3.9% 的患者因被认为与药物相关的治疗中出现的不良事件而停用 selperatinib。大约三分之一 (32.5%) 的患者需要减少剂量。只有一名患者出现 5 级治疗突发事件（急性胰腺炎），这被认为与药物无关。
“在 III 期 LIBRETTO-431 试验中，Selpercatinib 目前正在评估作为晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者的初始治疗，”卢博士说。
ARROW
第二项研究着眼于 pralsetinib，这是一种针对 RET 改变的不同药物。Pralsetinib 获得美国 FDA 的同意加速批准于 2020 年批准用于成人转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌和晚期 RET 融合阳性甲状腺癌患者。
中国广东省人民医院和广东省医学科学院的医学博士、医学博士周青介绍了 ARROW 研究的结果，研究了其八个队列中两个队列的安全性和有效性：预处理（30 名患者）和未治疗（ 200 名患者）中国 RET 融合阳性 NSCLC 患者。
“Pralsetinib 在 RET 融合阳性 [患有] NSCLC 的患者中表现出强大的抗肿瘤活性，无论先前的治疗如何。”周博士说。
经证实的 ORR 在预先治疗的疾病中为 66.7%，在初治疾病中为 80.0%。临床受益率分别为 84.8% 和 86.7%。
Pralsetinib 在该患者群体中诱导了快速且持久的反应。在既往接受铂类化疗的患者中，中位治疗持续时间为 14.65 个月。中位随访时间为 17.0 个月，68.18% 的表现出反应的患者仍在接受治疗。在那些表现出反应的人中，首次反应的中位时间为 1.89 个月。6 个月和 9 个月的反应持续时间分别为 77.3% 和 50.0%。
在初治患者中，中位治疗持续时间为 7.13 个月。中位随访时间为 8.2 个月，79.17% 的表现出反应的患者仍在接受治疗。该组首次反应的中位时间为 1.87 个月。6 个月和 9 个月的反应持续时间分别为 76.7% 和 38.3%。总体而言，pralsetinib 在这组中国患者中耐受性良好，安全性可控。所有 68 名患者都至少发生了一次治疗中出现的不良事件。大约 10% 的患者因治疗中出现的不良事件而停止治疗。
“Pralsetinib 是一种很有前景的靶向治疗药物，在中国 RET 融合阳性 NSCLC 患者中具有快速和持久的临床活性，无论先前的治疗如何，”周博士说。“Pralsetinib 应该成为中国患者和全球 RET 融合驱动的晚期 NSCLC 患者的新护理标准。”
普遍性
“在比较全球和中国人群时，我们观察到预处理和未治疗人群的客观反应率相似，”任博士说。“然而，我们仍在等待中国中枢神经系统转移患者的生存结果和普拉赛替尼结果的随访。”他补充说，全球和中国人口之间的安全结果也是一致的。“在免疫治疗时代，我们知道化疗加免疫治疗是没有 EGFR/ALK 突变的晚期或转移性 NSCLC 患者的标准治疗，”任博士说。
除了 LIBRETTO-431 III 期试验外，III 期 AcceleRET Lung 试验还将在 RET 融合阳性晚期或转移性 NSCLC 中比较 pralsetinib 与含或不含 pembrolizumab 的铂类化疗方案。这些研究的结果将告知这些方案在这些患者的一线治疗中的使用。
文章作者：利亚劳伦斯
文章链接：https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/novel-ret-inhibitors-promising-chinese-patients-ret-fusion-positive-nsclc
标签： 科普
