遗传易感性在 SCLC 发展中的作用比以前认识到的
更新时间：2022-01-30 09:46 来源： 转载 责任编辑： 肺癌共克
全外显子组测序显示，几乎一半的小细胞肺癌 (SCLC) 患者具有有害的种系突变，这可能与其疾病的发展有关（摘要 OA11.05）。此外，这些突变可以在大约 10% 的个体中进行靶向治疗和筛查——一种仍然难以捉摸的 SCLC 治疗方法。
“这些发现表明 SCLC 可能具有遗传倾向，这可能对 SCLC 患者及其家人的靶向治疗和定向癌症筛查产生重大影响，”国家癌症研究中心 (CCR) 的医学博士 Nobuyuki Takahashi 说。马里兰州贝塞斯达癌症研究所 (NCI)，他在 2020 年世界肺癌大会上介绍了支持这些结论的研究。该研究由包括 Camille Tlemsani 和 Lorinc Pongor 在内的研究人员进行，并由发展治疗学分部的医学博士 Anish Thomas 领导。
SCLC 在筛查、治疗和预后方面的进展一直落后于非小细胞肺癌 (NSCLC)。鉴于烟草暴露与 SCLC 发展之间的密切关联，作为疾病的重要驱动因素SCLC的遗传易感性长期以来一直被忽视。此外，研究人员一直无法确定 SCLC 的分子亚型以进行个性化治疗。“靶向治疗在多项临床试验中没有显示出有意义的疗效”，根据 Takahashi 博士的说法，铂双药治疗成为所有 SCLC 患者的当前护理标准。
Takahashi 博士及其同事试图通过更仔细地检查疾病的遗传性来解决这些缺点。他们假设通过表征 SCLC 中遗传的易感基因改变，他们可以确定可能受益于量身定制的靶向治疗的患者亚群。
为此，研究人员对来自 77 名 SCLC 患者和 10 名肺外小细胞癌患者的外周血单个核细胞的种系 DNA 进行了全外显子组测序。该队列由在美国招募的参加 NCI 赞助的临床试验的个人组成，这些人之前都接受过铂类化疗。
在筛选出与癌症发展相关的 607 个基因后，研究人员发现 NCI 队列中 43.7% 的患者在 35 个基因中存在致病性或可能的致病性突变。在 9 名患者（占总队列的 10.3%）中，鉴定出的遗传变异被认为是可行的，为患者及其家人提供遗传咨询和筛查的机会。
值得注意的是，三分之二的种系突变发生在参与 DNA 损伤修复途径的基因中。肿瘤组织的全外显子组测序以捕获体细胞突变揭示了 MLH1、BRCA2 和 SMARCA4 杂合性的丧失，强调了这些基因在肿瘤形成和作为潜在治疗目标中的重要性。
当 Takahashi 博士的小组将相同的种系全外显子组测序过程应用于 79 名 SCLC 患者的独立队列时，他们发现相似比例的个体（40.2%）携带有害的种系突变，验证了他们的初步结果。此外，突变类型也相似，参与DNA损伤修复的基因再次占主导地位。
在另一个验证步骤中，该小组将 NCI 队列的测序结果与来自外显子组聚合联盟 (ExAC) 的超过 53,000 名无癌症个体的队列进行了比较。与无癌症的 ExAC 队列相比，在患有 SCLC 的 NCI 队列中发现 MUTYH、CHEK1、RAD51D 和 BRCA2 中的种系突变的可能性大约高 6 到 4,000 倍。
在评估致病突变是否与临床特征相关时，研究人员发现，种系基因型与具有癌症病史（OR 1.82）或肺癌（OR 2.60）的一级亲属的更高可能性相关。
致病性种系突变的存在也与铂类化疗后更长的无复发生存期独立相关。与缺乏此类突变的个体相比，具有种系基因型的个体的复发风险降低了 56%（HR 0.44；95% CI 0.25-0.76），即使在调整了已知的预后因素（包括性别、诊断年龄和疾病）后阶段。然而，这些发现并未转化为总体生存优势（HR 0.92；95% CI 0.55-1.54）。
“在一名患有 SCLC 和种系 BRIP1 突变的患者中测试了这些观察结果与治疗的相关性。BRIP1 参与 BRCA1 复合体，其单等位基因致病种系突变与卵巢癌的高风险相关，”高桥博士说。事实上，Takahashi 博士介绍的患者有多个家庭成员患有子宫内膜癌或肺癌，而她的姐姐患有携带相同 BRIP1 变异的原发性腹膜癌。
据 Takahashi 博士称，在他们的临床试验 (NCT02769962) 中，使用拓扑异构酶 1 抑制剂与 PARP 抑制剂联合治疗患者，导致患者肝脏病变的大小和癌症疼痛的消退减少了 64% 。
乔治城大学医学博士 Stephen V. Liu 在讨论了 Takahashi 博士的研究时强调了这些发现的重要性。“进展是我们在 SCLC 中很久没有讨论过的事情。几十年来，铂金和依托泊苷一直是我们停滞不前的护理标准，超过 30 年，”直到最近，他评论道。
刘博士指出，虽然高桥博士的工作需要进一步验证，“当我们展望未来时，这会影响风险评估，并可能导致个性化筛查的方法。当然，它可能会影响治疗，”正如在种系 BRIP1 突变患者中取得的结果所说明的那样。
他还要求临床医生对 SCLC 病因保持开放的态度。“我们一直将小细胞与烟草使用联系起来。任何肺癌家族史通常都归因于吸烟家族史——一种行为归因，不一定是遗传风险。我们可能需要重新考虑这一点，”刘博士评论道。
文章作者：卡拉·尼伯格
文章链接：https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/hereditary-predisposition-plays-larger-role-sclc-development-previously-recognized
“这些发现表明 SCLC 可能具有遗传倾向，这可能对 SCLC 患者及其家人的靶向治疗和定向癌症筛查产生重大影响，”国家癌症研究中心 (CCR) 的医学博士 Nobuyuki Takahashi 说。马里兰州贝塞斯达癌症研究所 (NCI)，他在 2020 年世界肺癌大会上介绍了支持这些结论的研究。该研究由包括 Camille Tlemsani 和 Lorinc Pongor 在内的研究人员进行，并由发展治疗学分部的医学博士 Anish Thomas 领导。
SCLC 在筛查、治疗和预后方面的进展一直落后于非小细胞肺癌 (NSCLC)。鉴于烟草暴露与 SCLC 发展之间的密切关联，作为疾病的重要驱动因素SCLC的遗传易感性长期以来一直被忽视。此外，研究人员一直无法确定 SCLC 的分子亚型以进行个性化治疗。“靶向治疗在多项临床试验中没有显示出有意义的疗效”，根据 Takahashi 博士的说法，铂双药治疗成为所有 SCLC 患者的当前护理标准。
Takahashi 博士及其同事试图通过更仔细地检查疾病的遗传性来解决这些缺点。他们假设通过表征 SCLC 中遗传的易感基因改变，他们可以确定可能受益于量身定制的靶向治疗的患者亚群。
为此，研究人员对来自 77 名 SCLC 患者和 10 名肺外小细胞癌患者的外周血单个核细胞的种系 DNA 进行了全外显子组测序。该队列由在美国招募的参加 NCI 赞助的临床试验的个人组成，这些人之前都接受过铂类化疗。
在筛选出与癌症发展相关的 607 个基因后，研究人员发现 NCI 队列中 43.7% 的患者在 35 个基因中存在致病性或可能的致病性突变。在 9 名患者（占总队列的 10.3%）中，鉴定出的遗传变异被认为是可行的，为患者及其家人提供遗传咨询和筛查的机会。
值得注意的是，三分之二的种系突变发生在参与 DNA 损伤修复途径的基因中。肿瘤组织的全外显子组测序以捕获体细胞突变揭示了 MLH1、BRCA2 和 SMARCA4 杂合性的丧失，强调了这些基因在肿瘤形成和作为潜在治疗目标中的重要性。
当 Takahashi 博士的小组将相同的种系全外显子组测序过程应用于 79 名 SCLC 患者的独立队列时，他们发现相似比例的个体（40.2%）携带有害的种系突变，验证了他们的初步结果。此外，突变类型也相似，参与DNA损伤修复的基因再次占主导地位。
在另一个验证步骤中，该小组将 NCI 队列的测序结果与来自外显子组聚合联盟 (ExAC) 的超过 53,000 名无癌症个体的队列进行了比较。与无癌症的 ExAC 队列相比，在患有 SCLC 的 NCI 队列中发现 MUTYH、CHEK1、RAD51D 和 BRCA2 中的种系突变的可能性大约高 6 到 4,000 倍。
在评估致病突变是否与临床特征相关时，研究人员发现，种系基因型与具有癌症病史（OR 1.82）或肺癌（OR 2.60）的一级亲属的更高可能性相关。
致病性种系突变的存在也与铂类化疗后更长的无复发生存期独立相关。与缺乏此类突变的个体相比，具有种系基因型的个体的复发风险降低了 56%（HR 0.44；95% CI 0.25-0.76），即使在调整了已知的预后因素（包括性别、诊断年龄和疾病）后阶段。然而，这些发现并未转化为总体生存优势（HR 0.92；95% CI 0.55-1.54）。
“在一名患有 SCLC 和种系 BRIP1 突变的患者中测试了这些观察结果与治疗的相关性。BRIP1 参与 BRCA1 复合体，其单等位基因致病种系突变与卵巢癌的高风险相关，”高桥博士说。事实上，Takahashi 博士介绍的患者有多个家庭成员患有子宫内膜癌或肺癌，而她的姐姐患有携带相同 BRIP1 变异的原发性腹膜癌。
据 Takahashi 博士称，在他们的临床试验 (NCT02769962) 中，使用拓扑异构酶 1 抑制剂与 PARP 抑制剂联合治疗患者，导致患者肝脏病变的大小和癌症疼痛的消退减少了 64% 。
乔治城大学医学博士 Stephen V. Liu 在讨论了 Takahashi 博士的研究时强调了这些发现的重要性。“进展是我们在 SCLC 中很久没有讨论过的事情。几十年来，铂金和依托泊苷一直是我们停滞不前的护理标准，超过 30 年，”直到最近，他评论道。
刘博士指出，虽然高桥博士的工作需要进一步验证，“当我们展望未来时，这会影响风险评估，并可能导致个性化筛查的方法。当然，它可能会影响治疗，”正如在种系 BRIP1 突变患者中取得的结果所说明的那样。
他还要求临床医生对 SCLC 病因保持开放的态度。“我们一直将小细胞与烟草使用联系起来。任何肺癌家族史通常都归因于吸烟家族史——一种行为归因，不一定是遗传风险。我们可能需要重新考虑这一点，”刘博士评论道。
文章作者：卡拉·尼伯格
文章链接：https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/hereditary-predisposition-plays-larger-role-sclc-development-previously-recognized
标签： 治疗
