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11月8日，百时美施贵宝（BMS）宣布，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除的IB至IIIA期早期非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助治疗的III期CheckMate-816研究达到了改善无事件生存期(EFS)的主要终点。
此前，CheckMate -816研究的PCR数据和手术结局已在2021年美国癌症研究协会(AACR)和2021年美国临床肿瘤协会(ASCO)年会上予以公布。迄今为止，CheckMate-816是首个免疫联合疗法新辅助治疗NSCLC显著改善无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解（PCR）的III期试验。
第一个吃螃蟹的人，并不好当
有理由相信，凭借CheckMate-816的成熟数据，纳武利尤单抗或在不久的将来，斩获首个用于早期NSCLC新辅助的免疫治疗方案。在阿替利珠单抗基于IMpower010研究近日获FDA批准用于早期NSCLC辅助治疗后，免疫治疗在NSCLC的应用有望继续向前跨越一个台阶，为肺癌患者带来更多长期生存的希望。
然而，第一个吃螃蟹的人并不好当。笔者不禁联想到首个获批用于高危早期三阴性乳腺癌新辅助的免疫治疗方案的曲折历程。
虽然领域不同，与CheckMate-816类似的另一项随机双盲III期试验是大名鼎鼎的KEYNOTE-522 (NCT03036488)，这项研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗用于高危早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者术前新辅助治疗，术后继续单药作为辅助治疗的疗效和安全性。共同主要终点也是PCR和EFS。从2017年5月启动临床试验，到2021年7月正式获批，足足花了四年时间。
 
KEYNOTE-522研究设计
早在2019年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会上，KEYNOTE-522研究的PCR分析数据就已公布，且后续发表在《新英格兰医学杂志》上。默沙东基于PCR数据和中期EFS研究结果，向FDA提交了Keytruda治疗高危早期TNBC患者的补充生物制剂许可申请(sBLA)。然而，2021年3月，默沙东收到FDA完整回复函，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以10：0的投票结果认为，是否批准此项适应症需在得到KEYNOTE-522研究成熟数据后再做决定。
直至今年5月，默沙东宣布KEYNOTE-522研究达到了无事件生存(EFS)的第2个主要终点。两个月后，FDA才正式批准帕博利珠单抗联合化疗用于高危早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗，术后继续使用帕博利珠单抗单药作为辅助治疗。
之所以要等到成熟数据再做决定，其中一个非常关键的因素在于对替代终点PCR反映生存获益的普遍质疑。可想而知，CheckMate-816也少不了面对此类诘问。
由于历史发展的各种原因，新辅助治疗临床研究中出现了多种替代终点：EFS、PCR、MPR，它们究竟意味着什么？又是如何演变而来？为何PCR阳性之后，还要等EFS结果才被监管机构认可？接下来，就让我们一探究竟。
临床研究也为“KPI指标”而烦恼
要想充分理解衍生而来的各样指标，首先需要厘清一个问题：什么叫新辅助？
通俗的说，新辅助治疗（neoadjuvant therapy）就是在手术前进行的抗肿瘤治疗，再进行手术切除。与之对应，辅助治疗（adjuvant therapy）指的是手术后给予的治疗。术前新辅助治疗的主要优势在于减轻手术前肿瘤负荷，清除血液内的肿瘤细胞，达到减少术后复发和降低转移的目的，进而改善患者预后。此外，新辅助治疗后手术标本的病理缓解率可能成为术后生存的预测因子，指导复发高危人群及时进行辅助治疗。
其次，抗肿瘤药物临床试验常用的终点依据来源可分为三类：临床评估、影像学评估、病理评估。
其中，基于死亡事件判断的OS是反映生存获益的“金标准”，非常稳健，不受研究者主观因素影响，但需要较长的随访时间且需较大样本量。尤其对于围术期治疗，长期生存数据一般需要10年左右才能完成，这不仅使研究成本呈指数级别上升，交叉和后线治疗的影响也不可估量。
 
因而，对于治疗反应的评估，临床常用基于影像学的实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）判断疾病进展，如单臂临床试验常用的替代终点客观缓解率（ORR）。另一个为人熟知的无进展生存期（PFS）则综合了影像学评估和临床评估，定义为从随机化至出现肿瘤客观进展或全因死亡的时间，是随机对照临床试验最常用的替代终点。
与PFS（progression-free survival）类似的还有DFS（disease-free survival）和EFS（event-free survival），三者首字母一字之差，分别对应了不同疾病阶段的首要治疗目标（KPI）——转移性疾病的“无进展”（不要继续发展→延长生存期）、术后辅助/新辅助治疗的“无疾病/无复发”（不要出现新的病灶→提高治愈率）。
换句话说，EFS与PFS的最大区别在于，PFS观察的是疾病进展/死亡事件；而EFS观察的是疾病复发/死亡事件，还包含了新辅助独有的终点事件：疾病进展未能手术。
 
然而，对于新辅助免疫治疗，因为影像学“假性进展”现象的存在（注：部分经 RECIST 评分为进展或稳定的病例，经病理学评估为部分缓解甚至完全缓解），近年来病理学评估越来越受到重视（PCR、MPR）。
 
究竟什么是病理学完全缓解（PCR）呢？
正如该术语字面所暗示的，假设早期肿瘤患者术前接受新辅助治疗后，发生了所谓的“治愈”，PCR定义为在原发性肿瘤或清扫的淋巴结中没有残留的存活肿瘤细胞。
然而，人们发现了新的问题，NSCLC新辅助化疗的PCR极低，可能不适合作为替代指标。随之，2014年，Matthew Hellman教授提出了一个全新的指标——主要病理学缓解（MPR），定义为术后标本病理检测残留肿瘤细胞＜10%。但是，MPR只针对原发病灶，并不关注淋巴结的情况，且临界值的确立尚需更多数据证明。也有专家提出质疑，MPR的判定容易受到主观因素的影响，相比之下，PCR 可能是一个更可靠的终点，具有更大的室间一致性。
理想很丰满，现实很骨感。对于新辅助治疗后非小细胞肺癌的手术切除标本，目前尚缺乏较为完善可行的从大体到显微镜下的评估方法。2020年5月，由国际肺癌研究协会（IASLC）出版的关于“新辅助治疗后肺癌手术标本病理学评估”的多学科推荐方法成为重要的参考标准。今年9月，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会发布的《非小细胞肺癌新辅助治疗疗效病理评估专家共识》，也标志着国内病理反应评估体系的进一步完善。
共识中指出，可以在合理辨认瘤床（注：瘤床是指治疗前原始肿瘤所在的部位，新辅助治疗后可能出现瘤床辨认困难的情况）、标本固定、规范化取材后，确定病理学完全缓解（PCR）或显著病理学缓解（MPR）。该共识建议使用≤10%作为MPR的临界值，并指出与普通标本相比，新辅助病理标本评估过程复杂，准确性和一致性需要进一步提高。
 
来源：中华病理学杂志
目前，对于早期高危乳腺癌，EFS和PCR已被FDA用作加速批准的替代终点，尚且面临不少争议和质疑。在肺癌领域，EFS、PCR、MPR，尚未写入监管机构指南文件，到底哪个指标更胜一筹，目前仍是一个未知数。
回到前文提出的问题，无论是CheckMate-816还是KEYNOTE-522研究，为何PCR阳性之后，还要等EFS结果？或许可以理解为：病理评估过程复杂，易受主观因素影响，其稳健性、可重复性、室间一致性及与长期获益的关系仍存在诸多不确定性。目前而言，综合评估共同主要终点PCR和EFS的获益程度，更易于被监管机构所接受。
挑战标准新辅助化疗，还有几道坎？
目前，免疫治疗已经逐渐攻占了各大癌种的一线至后线治疗，向更前线推移的辅助/新辅助治疗已经成为 PD-1/L1 的新战场。
人们对此充满期待，因为从机制上讲，PD-1/PD-L1抑制剂杀伤肿瘤需要肿瘤细胞提呈抗原，而当肿瘤体积较大时，抗原提呈细胞承担较大的抗原负荷，从而表现出更强的抗肿瘤T细胞应答。因此，新辅助免疫疗法理论上将优于辅助免疫疗法，患者可获得更大的生存益处。多项临床前研究的发现也证实了上述观点。
毫无疑问，任何一种治疗方法想从晚期往早期移，目的就是变成标准治疗。那么，围术期IO想挑战标准治疗，还有几道坎？
1、安全性：新辅助免疫治疗后的手术安全性是外科医生关注的焦点，但是对此缺乏客观性评价指标。现有的数据显示,新辅助免疫单药及联合化疗并未导致大量手术延期事件的发生，总体平均手术切除率为88.70％，未增加手术难度及围术期风险，手术并发症的平均发生率为20.6％，多数预后良好，基本上死亡跟药物治疗无关。
目前看来，在小样本的研究中安全性是基本满意的，但免疫相关肺炎、心脏毒性、消化道毒性及其他少见但严重毒性仍然值得临床医生高度关注。对此，今年3月中国肺癌杂志上发表的《非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议》进行了更为详细的阐述。
2、有效性：纵观目前已达到主要研究终点的新辅助治疗研究，总的趋势是IO单药或者是IO联合化疗，而免疫双药联合则表现欠佳。
CheckMate 159、LCMC3、PRINCEPS、TOPlS01、 IoNESCO及ChicTR-OIC-17013726等免疫单药新辅助研究纳入I期-IIIb期NSCLC患者，治疗1个~3个周期，MPR在14％到45％之间。免疫联合化疗(NADIM、NCT02716038、SAKK 16/14)新辅助研究入组Ib期-IIIa期的患者，治疗2个~4个周期，其中NADIM研究的MPR率高达85.36％，PCR达到71.4％，其余两项研究的MPR在60％左右。双免新辅助研究(NEOSTAR)纳入I期-IIIa期肺癌患者，治疗3个周期，MPR率为24％。CheckMate 816是目前首个达到主要终点的III期研究，我们翘首以盼更多细节数据的公布。
3、病理学评估终点与长期获益的相关性：随着更多试验使用MPR和PCR作为新辅助治疗临床获益的替代指标，亟需明确证明这些病理学评估终点反映生存获益的程度。
一项回顾性分析显示，与未达MPR的患者相比，在新辅助化疗后达到MPR的患者的DFS和OS显著延长。那么，该效应是否适用于免疫联合疗法呢？目前的证据大多来自II期研究的事后分析。
NADIM研究（纳武利尤单抗+化疗）的事后分析中，达到MPR或PCR患者的24个月OS率为100%，而在病理缓解不完全患者中这一比例为85.7%(P=0.002)。另一项新辅助免疫+化疗的临床试验（阿替利珠单抗+化疗）中，事后分析显示达到和未达到MPR患者的中位DFS分别为34.5个月和14.3个月(P=0.71)。PCR、MPR与OS的关系仍需大量临床数据的验证，以及对于MPR的界定需要更细致的探究与规范。
小结
还有一些思考，怎么看待早期患者这么高的病理学缓解率？接受新辅助IO后达到PCR，可以“避免”手术吗？免疫联合化疗的疗程设计方面，同时行联合治疗、同一疗程化疗后行免疫治疗，或是数程化疗后序贯免疫治疗?剂量应当减量或维持常规剂量?新辅助治疗后与手术间隔多久手术并发症最低？临床应该怎样选患者？驱动基因阳性的患者需不需要选？如何根据Biomarker筛选真正获益的人群？......
今年1月，《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识》在Translational Lung Cancer Research(《肺癌转化研究》)杂志发表，40余位专家针对9条临床治疗选择达成一致意见。但临床上仍然还有太多的争议和未知数，未来需要进行各种不同类型、设计良好的研究，回答更多的问题。
与晚期肿瘤相比，围手术期治疗研究时间跨度大，治疗期间变化很大，往往“十年磨一剑”，漫长的研究期间治疗药物、治疗策略、人群分布等多种因素都可能发生巨大变化，影响研究进度和结果。要“耐得住寂寞”，才能“守得云开见月明”。
 
继CheckMate816、IMpower030和 KEYNOTE-671研究之后，君实、百济、恒瑞、复宏汉霖等国内企业也已经开始布局，信达近日更是大手笔启动了一项信迪利单抗联合化疗用于非小细胞肺癌术前新辅助和术后辅助治疗的国际多中心 III 期研究（国内拟入组640人，国际800人）。我们满怀信心期待着这些临床试验带来更丰富的结果，解决围术期免疫治疗悬而未决的诸多难题。

参考资料：
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2.Pathological complete response as a surrogate endpoint after neoadjuvant therapy for lungcancer. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1056-1058.
3.What Is Neo? Chemoimmunotherapy in theNeoadjuvant Setting for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol.2021 Sep 10;39(26):2855-2858.
4.IASLC Multidisciplinary Recommendations for Pathologic Assessment of Lung Cancer Resection Specimens After Neoadjuvant Therapy. J Thorac Oncol. 2020 May;15(5):709-740.
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9.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2020年版)[J]. 中国肺癌杂志,2021, 24(4):19.
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