肿瘤学家目前在管理缺乏可靶向突变的晚期 NSCLC 患者时有三种主要的治疗策略可供选择:单独免疫疗法、免疫疗法-免疫疗法组合或免疫疗法-化学疗法组合。那么如何在它们之间进行选择,我们是否应该选择患者进行治疗? 
         这些问题在题为“赞成-反对:我们是否需要生物标志物来指导免疫疗法的选择?”的教育会议中得到解决。会议的前半部分侧重于肿瘤学家是否应该依靠生物标志物为患者选择基于免疫疗法的治疗方法,后半部分侧重于是单独使用免疫疗法还是免疫疗法加化疗,以及生物标志物如何影响该决定。
        这些问题在一个题为“反对-支持”“我们是否需要生物标志物来指导免疫治疗的选择?”的教育会议上得到了解决。前半部分的前部分关注的是肿瘤学家是否应该依赖生物标志物来为患者选择免疫治疗,后半部分关注的是单独使用免疫治疗还是免疫治疗加化疗,以及生物标志物如何参与这一决定。
是否应使用 PD-L1、TMB 和其他生物标志物来指导免疫治疗联合方案的类型?
       “预测免疫治疗反应的生物标志物是关键,”威斯康星大学卡伯恩癌症中心的医学博士 Ticiana A. Leal 说,他站在使用生物标志物指导治疗选择的论点的“专业”方面。
       Leal 博士的演讲重点介绍了 PD-L1 和肿瘤突变负荷 (TMB),这两种生物标志物在临床试验中得到了非常严格的评估。
       PD-L1 是 NSCLC 实践中最古老的预测性生物标志物,可帮助指导免疫治疗决策。“尽管 PD-L1 并不完美,但它确实存在并可以帮助我们做出有关患者选择治疗的临床决策,”Leal 博士说。
       尽管有多种免疫组织化学 (IHC) 检测可用于测量 PD-L1,但 Blueprint PD-L1 IHC 检测比较项目显示,Dako22C3、Dako 28-8 和 Ventana SP263 检测在测量 PD-L1 肿瘤细胞表达方面具有非常高的一致性,而 Ventana SP142 检测总体上染色的肿瘤细胞较少。所有检测也证明了免疫细胞染色,但观察到它们之间的差异更大。
       虽然有大量的免疫组化(IHC)检测可用于检测PD-L1,但蓝图PD-L1 IHC检测比较项目Dako22C3、Dako28-8和VentanaSP263检测的PD-L1肿瘤细胞表达方面具有非常高的一致性,而VentanaSP142检测所染色的肿瘤细胞总体较少。所有的检测方法都显示了免疫细胞染色,但在它们之间有巨大的不同。
       “这个项目确实向我们表明,在这些不同的检测中,有时可能会误解 PD-L1。”Leal 博士说。
       尽管存在这些差异,Leal 博士还是展示了来自几项大型 III 期临床试验的数据,基于患者治疗获益的更高的可能性,支持使用 PD-L1 肿瘤表达作为生物标志物。来自 KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、CheckMate 227 和 IMpower110 的数据共同表明,高 PD-L1 表达预示着更高的客观缓解率 (ORR)、更长的无进展生存期 (PFS) 和更好的总生存期 (OS) ,在接受抗 PD-1/PD-L1 单药或联合治疗后,与单独化疗相比,来自 IMpower110 的结果表明,无论是使用 SP142、22C3 还是 SP263 检测来选择肿瘤 PD-L1 高表达的患者,使用单药免疫治疗与化疗相比,都有类似的 OS 改善。
        TMB 可间接评估肿瘤的新抗原负荷,在肿瘤组织中测量时也显示出良好的预测价值。CheckMate 026、CheckMate 227 和 KEYNOTE-042 试验的结果表明,高 TMB 与更高的 ORR 和更长的 PFS 相关;它尚未与操作系统优势相关联。然而,TMB 选择并非适用于所有方案。新出现的数据表明,在选择接受免疫疗法-化学疗法联合治疗而非单药或双药免疫疗法的患者时,基于组织的 TMB 的预测价值被取消。
       与基于组织的 TMB 测试一样,基于血液的 TMB 评估也显示出前景,尽管这种方法需要更多的研究。
        Leal 博士承认,PD-L1 和 TMB 作为生物标志物都有改进的空间。为此,Leal 博士提议,与其仅仅依靠单个生物标志物来选择患者进行免疫治疗,“我认为我们真正需要的是生物标志物的组合”。
       哥伦比亚大学医学中心的 Naiyer A. Rizvi 医学博士接下来提出了争论的“骗局”方面。“我的论点是免疫检查点阻断对所有肺癌患者都有益,无论 PD-L1、TMB 或其他生物标志物如何,”他说。
       Rizvi博士的观点,部分原因是,用于选择患者进行治疗的切点还没有被很好地定义。例如,在CheckMate227中,PD-L1表达>1%的患者与PD-L1表达>1%的患者与PD-L1表达<1%的患者在使用尼沃鲁单抗加伊匹单抗后的结果几乎相同。在主题-024中,选择≥50%PD-L1表达的患者有助于预测长期生存,Rizvi博士认为这仍然是一个次优的生物标志物。 
       “即使选择了这种患者,仍有 22% 的患者的最佳反应是疾病进展。12 个月的无进展生存率仅为 50%。尽管 PD-L1 是一个有用的指标,但我不确定有人会称它为完全可靠的生物标志物,”Rizvi 博士解释说。其他研究表明,在 PD-L1 肿瘤表达 ≥ 50% 的患者中,单药治疗的益处主要发生在 PD-L1 表达水平最高(例如,≥ 90%)的患者中。使用 PD-L1 作为生物标志物的其他限制源于其测量方式的挑战。结果可能因肿瘤异质性、活检和治疗的时间间隔、原发灶与转移灶的分析以及用于定义 PD-L1 阳性的标准而异。
         与 PD-L1 一样,TMB 显示出作为生物标志物的前景,但仍远非理想。“要了解为什么 TMB 不是完美的生物标志物,我认为了解 TMB 代表什么很重要。TMB 真的是新抗原的替代品…… 挑战在于我们预测这些新抗原的能力非常差,”Rizvi 博士解释说。
        该领域缺乏获取全外显子组测序数据并准确确定产生的新抗原数量的技能,即使使用预测算法也是如此。其他复杂因素也存在。“例如,亚克隆细胞群引起的过多新抗原异质性实际上可能是一件坏事,因为它减弱了对免疫疗法的反应。此外,可能会发生人类白细胞抗原 I 类杂合性缺失,导致新抗原呈递减少和免疫侵袭增强。” Rizvi 博士指出。他认为有必要更好地了解这些不同的因素,以便将 TMB 提炼为更强大的生物标志物。
         Rizvi 博士在不考虑生物标志物的情况下使用免疫疗法的最后一点是,“TMB 和 PD-L1 实际上只是复杂的肿瘤遗传和免疫微环境的两个组成部分。” 出于这个原因,Rizvi 博士同意 Leal 博士的观点,即需要更多的生物标志物来更好地指导免疫治疗决策。 
        “我认为肺癌生物标志物有未来,”他说。然而,他警告说:“未来有用的生物标志物需要对遗传和免疫微环境的相互作用有复杂的理解。”
单独免疫疗法还是免疫疗法加化疗作为维持?
         在谈到晚期 NSCLC 的长期治疗时,康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学癌症中心的医学博士 Roy Herbst 断言,单独的免疫疗法应该成为 PD-L1 高表达患者的标准治疗。“还记得我们在 2000 年才接受化疗,1 年生存率只有 33% 或更低吗?需要进行范式转变。即便免疫疗法无疑让我们风靡一时,”他说。
         正如在 PD-L1 肿瘤比例评分 ≥ 50% 的患者中进行的 KEYNOTE-024 试验所表明的那样,单独免疫疗法适用于正确的人群。尽管该研究中患者交叉较多,但更新的数据读数显示,接受 pembrolizumab 治疗的患者的 5 年 OS 率为 31.9%,而预先接受化疗的患者的 OS 率为 16.3%。值得注意的是,尽管 66% 的接受化疗的患者在研究结束后交叉接受帕博利珠单抗或其他免疫疗法,但这种差异在两组之间仍然存在。 
         其他试验(如 IMpower110、CheckMate 227 和 EMPOWER-Lung 1)的 OS 结果支持 KEYNOTE-024 的结果,表明在PD-L1表达较高水平的患者中,单药或双药免疫治疗比化疗提供更持久的OS益处。“这真的是关于这些曲线的尾部,”赫布斯特博士强调说,曲线变平,反映了持久的缓解,并可能暗示治愈的可能。
         “我们能用免疫疗法治愈转移性非小细胞肺癌吗?我想答案是,是的。KEYNOTE-24 数据具有历史意义,”赫布斯特博士断言。“我们需要个性化免疫疗法吗?绝对地。我们花了 20 年的时间进行个性化靶向治疗。是时候对免疫疗法做同样的事情了。”
          Herbst 博士认为,晚期 NSCLC 治疗的未来集中在靶向免疫治疗上。“它需要生物标志物和更好的组合。我们需要更多的先驱研究、生物标志物研究、创新的试验设计、合作和公私伙伴关系,”他说。例如,这包括更多试验,如 INSIGNA (NCT03793179)、国家肺矩阵试验、20 BATTLE 试验、21和 LUNG-MAP 试验、22,它们应用免疫生物标志物驱动的决策、新的自适应设计和“主协议。”
位于意大利米兰的 Fondazione IRCCS Istituto Nationale dei Tumori 的医学博士 Marina Chiara Garassino 为相反的观点辩护。她提供了大量数据支持她的立场,即联合免疫疗法和化学疗法是大多数晚期 NSCLC 患者的最佳选择。 
         “不幸的是,我认为我们需要化疗,”加拉西诺博士说。
         尽管 Garassino 博士同意帕博利珠单抗单药治疗的 KEYNOTE-024 研究结果“显然很棒”,尤其是更新的 5 年 OS 数据,“但我们必须记住,并非所有 PD-L1 ≥ 50% 的患者对单药治疗都有反应. 这些患者中只有约 45% 的患者仅使用单一药物可使肿瘤缩小。” 
         当更仔细地检查数据时,亚组分析显示女性和从不吸烟者对单药派姆单抗反应不佳。此外,几项将免疫疗法(无论是单药还是双药免疫疗法)与化疗进行比较的临床试验显示,前 30% 的患者 PFS 和 OS 曲线交叉,化疗最初胜过免疫疗法。 Garassino博士认为,这些数据表明并非所有患者都能从单药免疫治疗中受益,这就是为什么仍然需要免疫治疗-化疗组合的原因。
         考虑到复杂的肿瘤微环境会影响对免疫检查点抑制剂治疗的反应,化疗很重要。“化疗能够诱导免疫原性细胞死亡,因此它能够增强 T 细胞的活性,”加拉西诺博士说。此外,化疗“能够消除免疫抑制成分,例如 T 调节细胞、髓源性抑制细胞和具有 M2 表型的巨噬细胞。”
         KEYNOTE-189 试验在未选择的 PD-L1 患者中比较了帕博利珠单抗加培美曲塞 / 铂,然后是帕博利珠单抗 - 培美曲塞维持与安慰剂加培美曲塞 / 铂,然后是培美曲塞维持,清楚地证明了免疫疗法 - 化疗组合的益处。在化疗中加入帕博利珠单抗后,中位 OS 显着改善(22.0 个月 vs 10.7 个月;HR 0.56,95% CI 0.45-0.70),并且没有观察到曲线的早期交叉——免疫治疗-化疗方案始终保持领先。
         “如果你问自己是否最好从化疗开始,然后在治疗的第二部分使用免疫疗法,答案是否定的,”加拉西诺博士说。来自在一线治疗中出现疾病进展的患者的 KEYNOTE-189 PFS2 数据说明了这一点,该数据捕获了派姆单抗化疗组中派姆单抗第二个疗程或化疗组中派姆单抗初始疗程后的结果。研究结果仍然支持先使用免疫疗法加化疗,然后再用免疫疗法,而不是先用化疗,再用免疫疗法(中位 PFS2:17.0 与 9.0 个月;HR,0.49,95% CI 0.40-0.59)。
         在确定哪些患者应该接受化疗时,Garassino 博士认为应该根据临床特征做出这个决定——例如肿瘤的侵袭性和患者是否从不吸烟等因素——而不是疾病组织学或生物标志物,如 PD-L1 表达或TMB。为支持这种方法,来自 KEYNOTE-189 的伴随试验 KEYNOTE-407 的数据证实,与单独使用卡铂/紫杉醇相比,派姆单抗联合卡铂/紫杉醇具有显着的 OS 益处。此外,来自 KEYNOTE-189、KN407、CheckMate 9LA 的亚组数据表明, 无论 PD-L1 表达水平如何,免疫化疗都具有显着的 OS 益处。
         尽管有足够的数据支持将化学疗法与免疫疗法结合使用,但关于这种治疗方法仍有几个未解决的问题。“我们不知道化疗需要多长时间。我们不知道是否有最好的化疗方案可以添加,“Garassino 博士说。
Garassino 博士认为,在 CheckMate 9LA 等试验的更成熟数据可以帮助回答其中一些问题之前,尤其是关于化疗的持续时间,治疗决策将需要与晚期 NSCLC 患者进行深入讨论才能得出结论关于一线治疗和维持的共同决定。
 
 
文章链接:https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/use-predictive-biomarkers-incorporating-chemotherapy-what-best-when-using
文章作者:Kara Nyberg如有侵权,请联系删除)