NRG1 融合作为肺癌的隐藏靶点
更新时间：2022-01-24 16:11 来源： 转载 责任编辑： 肺癌共克
涉及 ALK、ROS1、RET 和 NTRK 的基因融合现已成为 NSCLC 的既定靶点，对此，高效且耐受性良好的激酶抑制剂是首选的初始疗法。越来越多的证据表明 NRG1（神经调节蛋白 1）的融合将成为另一个相关的基因组目标。NRG1 融合是罕见的事件，存在于各种肿瘤类型中，见于约 0.3% 的 NSCLC 病例。 它们往往与其他致癌驱动突变相互排斥。在生理上，NRG1 作为 ERBB3 (HER3) 的配体。NRG1 中的融合可以将配体连接到靠近 ERBB3 的膜上，这会促进异源二聚化，通常与 ERBB2 (HER2) 一起，从而触发熟悉的下游信号级联反应。由于新的治疗策略已显示出早期疗效信号，因此人们对 NRG1 融合的兴趣日益浓厚。然而，开发 NRG1 靶向疗法的挑战包括 NRG1 融合的相对稀有性、某些测序平台的检测率不理想，以及可供借鉴的临床数据有限。
eNRGy1 全球多中心登记处是一项合作，用于广征肺癌中的 NRG1 融合患者。 九个国家的 22 个中心报告了 110 名携带 NRG1 融合的肺癌患者的结果。与其他可操作的目标类似，NRG1 融合在无吸烟史和腺癌组织学中更常见。然而，患者的人口统计数据存在一些差异。例如，43% 的人报告了一些吸烟史。侵袭性粘液腺癌是一种富含 NRG1 融合的 NSCLC 亚型，但 eNRGy1 登记中的大多数病例是在非粘液腺癌中鉴定的。
NRG1 融合具有许多独特的基因伙伴，最常见的是肺癌中的 CD74，这种配对的临床相关性尚不清楚。值得注意的是，eNRGy1 全球多中心登记处的绝大多数 NRG1 融合是使用基于 RNA 的测试检测到的。NRG1 是一个非常大的基因，只有不到 0.3% 是编码基因。大的内含子区域使 NRG1 成为一个具有挑战性的基因，以覆盖基于 DNA 的测试。基于 RNA 的下一代测序在识别 NRG1 融合的灵敏度方面具有明显优势。该登记处还报告了 NRG1 融合阳性 NSCLC 的免疫表型。PD-L1 的高表达很少见（4%）；72% 的病例没有 PD-L1 表达。还收集了肿瘤突变负荷，并且非常低。
eNRGy1 全球多中心注册研究的一个惊人结果是标准疗法在 NRG1 融合阳性 NSCLC 中的表现不佳。在接受铂类双药化疗（主要基于培美曲塞）的可评估患者中，缓解率仅为 13%，中位 PFS 为 5.8 个月。铂类紫杉烷治疗后的反应率仅为 14%，其中 71% 的患者的最佳反应是疾病进展。与其他驱动阳性肺癌类似，免疫疗法并不是特别有效。60% 的患者的最佳反应是进展，中位 PFS 为 3.6 个月。化疗-免疫治疗组合的效果也没有更好，中位 PFS 为 3.3 个月。
由于 NRG1 融合的下游信号传导通常由 ERBB2 介导，靶向该途径的药物可能是有效的，事实上，先前已经报道了口服泛 HER 激酶抑制剂阿法替尼的复杂反应。 在 eNRGy1 全球多中心登记处，20 名 NRG1 融合阳性 NSCLC 患者接受了阿法替尼治疗，25% (n = 5) 获得了部分缓解。中位 PFS 仅为 2.8 个月，但范围超过 2 年。虽然没有批准的靶向治疗可用于 NRG1 融合阳性 NSCLC，但有几项正在进行的临床试验，包括阿法替尼的研究 (NCT02693535)；一种靶向 HER3 的单克隆抗体（seribantumab；NCT04383210）；以及一种靶向 HER2 和 HER3 的双特异性抗体（zenocutuzumab；NCT02912949）。Zenocutuzumab 最近获得美国食品和药物管理局快速通道指定，用于治疗携带 NRG1 融合的肿瘤。
在做出治疗决定之前检测晚期 NSCLC 中可操作的靶点对于正确管理至关重要；它的重要性怎么强调都不为过。当存在并检测到基因融合等目标时，它会引导患者和肿瘤学家进行匹配的靶向治疗。它还引导临床医生远离免疫疗法，它在很大程度上在该类人群中效果较差。同样的策略可能适用于 NRG1 融合，它似乎对免疫疗法和大多数标准疗法的反应很差，突出表明需要针对这一分子亚群寻找新的治疗方案。在我们等待正在进行的试验的结果时，检测 NRG1 融合是重要的第一步。这些分子事件的罕见性使得难以证明单基因检测的合理性，但 NRG1 现在已被整合到几个市售的下一代测序 (NGS) 面板的 RNA 组件中。NRG1 融合生物学和治疗的进一步表征将是精准肿瘤学的另一个重要进展。
文章作者：
eNRGy1 全球多中心登记处是一项合作，用于广征肺癌中的 NRG1 融合患者。 九个国家的 22 个中心报告了 110 名携带 NRG1 融合的肺癌患者的结果。与其他可操作的目标类似，NRG1 融合在无吸烟史和腺癌组织学中更常见。然而，患者的人口统计数据存在一些差异。例如，43% 的人报告了一些吸烟史。侵袭性粘液腺癌是一种富含 NRG1 融合的 NSCLC 亚型，但 eNRGy1 登记中的大多数病例是在非粘液腺癌中鉴定的。
NRG1 融合具有许多独特的基因伙伴，最常见的是肺癌中的 CD74，这种配对的临床相关性尚不清楚。值得注意的是，eNRGy1 全球多中心登记处的绝大多数 NRG1 融合是使用基于 RNA 的测试检测到的。NRG1 是一个非常大的基因，只有不到 0.3% 是编码基因。大的内含子区域使 NRG1 成为一个具有挑战性的基因，以覆盖基于 DNA 的测试。基于 RNA 的下一代测序在识别 NRG1 融合的灵敏度方面具有明显优势。该登记处还报告了 NRG1 融合阳性 NSCLC 的免疫表型。PD-L1 的高表达很少见（4%）；72% 的病例没有 PD-L1 表达。还收集了肿瘤突变负荷，并且非常低。
eNRGy1 全球多中心注册研究的一个惊人结果是标准疗法在 NRG1 融合阳性 NSCLC 中的表现不佳。在接受铂类双药化疗（主要基于培美曲塞）的可评估患者中，缓解率仅为 13%，中位 PFS 为 5.8 个月。铂类紫杉烷治疗后的反应率仅为 14%，其中 71% 的患者的最佳反应是疾病进展。与其他驱动阳性肺癌类似，免疫疗法并不是特别有效。60% 的患者的最佳反应是进展，中位 PFS 为 3.6 个月。化疗-免疫治疗组合的效果也没有更好，中位 PFS 为 3.3 个月。
由于 NRG1 融合的下游信号传导通常由 ERBB2 介导，靶向该途径的药物可能是有效的，事实上，先前已经报道了口服泛 HER 激酶抑制剂阿法替尼的复杂反应。 在 eNRGy1 全球多中心登记处，20 名 NRG1 融合阳性 NSCLC 患者接受了阿法替尼治疗，25% (n = 5) 获得了部分缓解。中位 PFS 仅为 2.8 个月，但范围超过 2 年。虽然没有批准的靶向治疗可用于 NRG1 融合阳性 NSCLC，但有几项正在进行的临床试验，包括阿法替尼的研究 (NCT02693535)；一种靶向 HER3 的单克隆抗体（seribantumab；NCT04383210）；以及一种靶向 HER2 和 HER3 的双特异性抗体（zenocutuzumab；NCT02912949）。Zenocutuzumab 最近获得美国食品和药物管理局快速通道指定，用于治疗携带 NRG1 融合的肿瘤。
在做出治疗决定之前检测晚期 NSCLC 中可操作的靶点对于正确管理至关重要；它的重要性怎么强调都不为过。当存在并检测到基因融合等目标时，它会引导患者和肿瘤学家进行匹配的靶向治疗。它还引导临床医生远离免疫疗法，它在很大程度上在该类人群中效果较差。同样的策略可能适用于 NRG1 融合，它似乎对免疫疗法和大多数标准疗法的反应很差，突出表明需要针对这一分子亚群寻找新的治疗方案。在我们等待正在进行的试验的结果时，检测 NRG1 融合是重要的第一步。这些分子事件的罕见性使得难以证明单基因检测的合理性，但 NRG1 现在已被整合到几个市售的下一代测序 (NGS) 面板的 RNA 组件中。NRG1 融合生物学和治疗的进一步表征将是精准肿瘤学的另一个重要进展。
文章作者：
Stephen Liu
Parneet Cheema
文章链接：https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/enrgy1-global-multicenter-registry-nrg1-fusions-hidden-target-lung-cancer
标签： 治疗
