KRAS： 旧目标 新希望
更新时间：2021-12-17 17:31 来源： 转载 责任编辑： 肺癌共克
据大阪近代大学医学院外科系胸外科教授 Tetsuya Mitsudomi 医学博士说，KRAS 基因被认为在美国大约 30% 的肺腺癌患者中发生了突变。日本狭山，IASLC 主席。
几十年前发现的 KRAS 长期以来一直被认为是一个不可抗拒的目标。然而，最近开发的针对 KRAS G12C 突变的新型药物已开始在临床试验中显示出前景。
索托拉西布
第一种药物 sotorasib（LUMAKRAS，Amgen）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的优先审查，用于治疗 KRAS G12C 突变的局部晚期转移性非小细胞肺癌患者。2021 年 5 月 28 日，该药物获得了 FDA 的正式、有条件的批准。
该申请基于 II 期 CodeBreaK 100 临床试验的全部结果，其中包括 126 名 KRAS G12C 突变患者，这些患者在接受不超过三种治疗后疾病进展。患者接受索托拉西（960 毫克，每天一次）治疗，直至疾病进一步进展。
今年早些时候在 IASLC 2020 年世界肺癌大会上公布的数据显示，sotorasib在 59 名患有严重预处理疾病的患者的 I 期组中显示出持久的临床益处。 客观缓解率为 32.2%，缓解的持续时间接近 11 个月。中位 PFS 为 6.3 个月。
在 124 名患者的整租中，总体反应率为 37.1%，疾病控制率为 80.6%。达到客观反应的中位时间为 1.4 个月，中位反应持续时间为 10 个月。中位（ PFS）无进展生存期为 6.8 个月，与初始队列几乎没有变化。“与 KRAS 突变患者的其他化疗试验相比，该试验中的[PFS]无进展生存期更长，”Mitsudomi 博士说。 他指出，还提供了关于 PD-L1 状态和 STK11 突变的探索性数据，似乎有一些有趣的信号。例如，PD-L1 表达较高的患者的反应率似乎较低，Mitsudomi 博士说，但只有少数患者接受了测试。
安进目前正在进行一项全球 III 期试验，比较索托拉西与多西他赛。4 月下旬，安进还宣布将应 FDA 的要求进行上市后试验，测试 960 毫克每日一次的剂量与较低的每日剂量差异。
阿达格拉西布
“另一种类似的针对 G12C 的活性药物是 adagrasib，”Mitsudomi 博士说。“如果你看到这两种药物的结构，就会发现它们是不同的，可能有一些互补的作用。”
在 2021 年欧洲肺癌虚拟大会 (ELCC 2021) 上，纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Gregory J. Riely 医学博士和同事展示了 adagrasib（Mirati Therapeutics）的最新数据，这是一种有效的共价药物KRAS G12C 抑制剂，可不可逆地选择性结合 KRAS G12C。
I/II 期 KRYSTAL-1 研究在 79 名预先治疗过的携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评估了 adagrasib 的剂量为 600 mg，每天两次所显示的临床活性。
在 51 名可评估的患者中，23 名 (45%) 有部分反应，26 名 (51%) 病情稳定。在具有 STK11 共突变的患者亚群中，总体反应率为 64%。在 I 期人群的患者中，反应持续时间为 8.2 个月。
最常见的治疗相关不良事件是恶心 (54%)、腹泻 (48%)、呕吐 (34%)、疲劳 (28%) 和丙氨酸转氨酶升高 (23%)。大多数副作用为 1 级或 2 级。
查看治疗前和治疗后的活检，研究人员发现 KRAS/MAPK 通路基因下调，包括 DUSP6 和 SPRY4。 尽管与 sotorasib 相比，adagrasib 的反应率似乎略高，但 adagrasib 的更高毒性可能是一个重要的区别。然而，通常这两种药物的耐受性都很好。基于这些数据，美国食品和药物管理局于 2021 年 6 月 24 日授予 adagrasib 突破性疗法指定，用于先前全身治疗后的潜在治疗 KRAS G12C NSCLC。
注意事项
在 ELCC 2021 上讨论 adagrasib 数据时，英国纽卡斯尔大学的 Alastair Greystroke 博士指出，纳入 KRAS G12C 突变患者后，几乎一半的肺腺癌患者可能很快就会出现靶向突变。不过，他表示，虽然关于STK11的数据非常具有煽动性，但还需要在更大的团体中得到证实。
根据 Greystroke 博士的说法，ELCC 2021 上提供的数据表明，当以推荐的 II 期剂量使用该药物时，血流中会出现高浓度——远高于潜在疗效所需的浓度。
“在这些水平上，您可以看到潜在的下游调制，”Greystroke 博士说。“这让我们相信，如果由于药代动力学的重叠毒性，我们确实需要降低剂量以允许与小分子抑制剂的潜在组合，那么这样做是安全的，不会影响疗效。”他说，事实上，将 adagrasib 与小分子抑制剂相结合的试验可能非常重要。 “我们已经对 KRAS G12C 抑制剂的耐药机制有了很多了解，这些机制可以向上通过 激活EGFR、HER2 和 FGFR 或者通过下游 MAPK/MEK 通路突变。”他说。
事实上，可能需要保持适度的热情。4 月，Dana-Farber 癌症研究所的医学博士 Mark Awad 在 2021 年美国癌症研究协会年会上提交了关于癌症中对 KRAS G12C 抑制获得性耐药机制的最新数据。
该研究着眼于参加阿达格拉西临床试验并出现随后疾病进展的突变 NSCLC 或结直肠癌患者。在获得性耐药时，Awad 博士及其同事观察到多个靶向获得性 KRAS 改变，包括 C12W、C12F、C12V、KRAS G13D 突变等。还检测到了额外的耐药性脱靶旁路机制，例如 EGFR 或 MET 扩增；激活 NRAS、BRAF、MAP2K1 和 RET 突变；以及涉及 RET、BRAF、RAF1 和 FGFR 的致癌融合。
随着对 KRAS G12C 突变的研究继续进行，未来的试验将需要解决如何克服耐药机制，可能通过联合治疗策略的开发或进一步推进旨在与活性 KRAS 相互作用的泛 KRAS 抑制剂，无论突变状态如何.
此外，KRAS 突变是异质的，在 G12C 之外还有许多其他突变。Mirati 还在测试一种针对 KRAS G12D 的药物，但该试验的启动已推迟到 2022 年。
文章作者：利亚劳伦斯
文章链接：https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/kras-old-target-new-hope
几十年前发现的 KRAS 长期以来一直被认为是一个不可抗拒的目标。然而，最近开发的针对 KRAS G12C 突变的新型药物已开始在临床试验中显示出前景。
索托拉西布
第一种药物 sotorasib（LUMAKRAS，Amgen）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的优先审查，用于治疗 KRAS G12C 突变的局部晚期转移性非小细胞肺癌患者。2021 年 5 月 28 日，该药物获得了 FDA 的正式、有条件的批准。
该申请基于 II 期 CodeBreaK 100 临床试验的全部结果，其中包括 126 名 KRAS G12C 突变患者，这些患者在接受不超过三种治疗后疾病进展。患者接受索托拉西（960 毫克，每天一次）治疗，直至疾病进一步进展。
今年早些时候在 IASLC 2020 年世界肺癌大会上公布的数据显示，sotorasib在 59 名患有严重预处理疾病的患者的 I 期组中显示出持久的临床益处。 客观缓解率为 32.2%，缓解的持续时间接近 11 个月。中位 PFS 为 6.3 个月。
在 124 名患者的整租中，总体反应率为 37.1%，疾病控制率为 80.6%。达到客观反应的中位时间为 1.4 个月，中位反应持续时间为 10 个月。中位（ PFS）无进展生存期为 6.8 个月，与初始队列几乎没有变化。“与 KRAS 突变患者的其他化疗试验相比，该试验中的[PFS]无进展生存期更长，”Mitsudomi 博士说。 他指出，还提供了关于 PD-L1 状态和 STK11 突变的探索性数据，似乎有一些有趣的信号。例如，PD-L1 表达较高的患者的反应率似乎较低，Mitsudomi 博士说，但只有少数患者接受了测试。
安进目前正在进行一项全球 III 期试验，比较索托拉西与多西他赛。4 月下旬，安进还宣布将应 FDA 的要求进行上市后试验，测试 960 毫克每日一次的剂量与较低的每日剂量差异。
阿达格拉西布
“另一种类似的针对 G12C 的活性药物是 adagrasib，”Mitsudomi 博士说。“如果你看到这两种药物的结构，就会发现它们是不同的，可能有一些互补的作用。”
在 2021 年欧洲肺癌虚拟大会 (ELCC 2021) 上，纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Gregory J. Riely 医学博士和同事展示了 adagrasib（Mirati Therapeutics）的最新数据，这是一种有效的共价药物KRAS G12C 抑制剂，可不可逆地选择性结合 KRAS G12C。
I/II 期 KRYSTAL-1 研究在 79 名预先治疗过的携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评估了 adagrasib 的剂量为 600 mg，每天两次所显示的临床活性。
在 51 名可评估的患者中，23 名 (45%) 有部分反应，26 名 (51%) 病情稳定。在具有 STK11 共突变的患者亚群中，总体反应率为 64%。在 I 期人群的患者中，反应持续时间为 8.2 个月。
最常见的治疗相关不良事件是恶心 (54%)、腹泻 (48%)、呕吐 (34%)、疲劳 (28%) 和丙氨酸转氨酶升高 (23%)。大多数副作用为 1 级或 2 级。
查看治疗前和治疗后的活检，研究人员发现 KRAS/MAPK 通路基因下调，包括 DUSP6 和 SPRY4。 尽管与 sotorasib 相比，adagrasib 的反应率似乎略高，但 adagrasib 的更高毒性可能是一个重要的区别。然而，通常这两种药物的耐受性都很好。基于这些数据，美国食品和药物管理局于 2021 年 6 月 24 日授予 adagrasib 突破性疗法指定，用于先前全身治疗后的潜在治疗 KRAS G12C NSCLC。
注意事项
在 ELCC 2021 上讨论 adagrasib 数据时，英国纽卡斯尔大学的 Alastair Greystroke 博士指出，纳入 KRAS G12C 突变患者后，几乎一半的肺腺癌患者可能很快就会出现靶向突变。不过，他表示，虽然关于STK11的数据非常具有煽动性，但还需要在更大的团体中得到证实。
根据 Greystroke 博士的说法，ELCC 2021 上提供的数据表明，当以推荐的 II 期剂量使用该药物时，血流中会出现高浓度——远高于潜在疗效所需的浓度。
“在这些水平上，您可以看到潜在的下游调制，”Greystroke 博士说。“这让我们相信，如果由于药代动力学的重叠毒性，我们确实需要降低剂量以允许与小分子抑制剂的潜在组合，那么这样做是安全的，不会影响疗效。”他说，事实上，将 adagrasib 与小分子抑制剂相结合的试验可能非常重要。 “我们已经对 KRAS G12C 抑制剂的耐药机制有了很多了解，这些机制可以向上通过 激活EGFR、HER2 和 FGFR 或者通过下游 MAPK/MEK 通路突变。”他说。
事实上，可能需要保持适度的热情。4 月，Dana-Farber 癌症研究所的医学博士 Mark Awad 在 2021 年美国癌症研究协会年会上提交了关于癌症中对 KRAS G12C 抑制获得性耐药机制的最新数据。
该研究着眼于参加阿达格拉西临床试验并出现随后疾病进展的突变 NSCLC 或结直肠癌患者。在获得性耐药时，Awad 博士及其同事观察到多个靶向获得性 KRAS 改变，包括 C12W、C12F、C12V、KRAS G13D 突变等。还检测到了额外的耐药性脱靶旁路机制，例如 EGFR 或 MET 扩增；激活 NRAS、BRAF、MAP2K1 和 RET 突变；以及涉及 RET、BRAF、RAF1 和 FGFR 的致癌融合。
随着对 KRAS G12C 突变的研究继续进行，未来的试验将需要解决如何克服耐药机制，可能通过联合治疗策略的开发或进一步推进旨在与活性 KRAS 相互作用的泛 KRAS 抑制剂，无论突变状态如何.
此外，KRAS 突变是异质的，在 G12C 之外还有许多其他突变。Mirati 还在测试一种针对 KRAS G12D 的药物，但该试验的启动已推迟到 2022 年。
文章作者：利亚劳伦斯
文章链接：https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/kras-old-target-new-hope
标签： 科普
