EGFR、ALK 和 ROS1 TKI 的分子耐药机制
更新时间：2021-12-20 16:57 来源： 转载 责任编辑： 肺癌共克
激活EGFR突变与ALK和ROS1重排的认同，开启了以快速进展和适应性药物开发为特征的晚期NSCLC精准医疗时代。然而，大多数携带这些基因组改变的肿瘤患者从靶向治疗中获得持久但并非无限期的益处。EGFR、ALK 和 ROS1 TKI 在基线和进展时的分子和组织学评估已成为确定治疗抵抗的关键分子介质的组成部分。耐药机制的特征是驱动酪氨酸激酶获得性改变的“在靶”或“脱靶”，如果由驱动独立的分子变化介导。
奥希替尼是第三代 EGFR 抑制剂，正日益成为晚期、未经治的 EGFR 突变肺癌患者的标准治疗，也被批准用于治疗 EGFR T790M 介导的第一和第二耐药患者。尽管奥希替尼在这种疾病中有效，但肿瘤反应的持久性有限，并且几乎总是会出现对奥希替尼的获得性耐药。对几组患者的分析表明，尽管脱靶分子耐药机制占主导地位，但奥希替尼耐药的机制可能是各种各样的。这些包括 MET 或 HER2 扩增、RAS-MAPK 或 RAS-PI3K 通路的激活、细胞周期基因改变和二次致癌融合事件，例如涉及 RET、NTRK、ALK 或 BRAF。在一线或后线奥希替尼治疗中疾病进展的患者中，多达 15% 的患者可发生向鳞状细胞或 SCLC 组织学的转化。对第一代和第二代 EGFR TKI 的耐药性通常是由获得性 EGFR T790M 突变的出现（在大约 50% 至 60% 的病例中）驱动的，而在一小部分病例中，奥希替尼耐药性是 EGFR 依赖性的，范围从 6 % 到 38%。靶向抗性主要通过在编码 EGFR 激酶结构域的外显子中获得额外突变而发生，最常见的是 C797S/G，但也有 G796S/R、L792F/H、L718Q/V 和 G724S。
有趣的是，新出现的数据表明，其中一些突变对上一代 EGFR TKI 保持敏感性，这增加了 TKI 测序或联合治疗方法对抗耐药性的可能性。同样重要的是要注意治疗环境（一线与后续线）可能对奥希替尼获得性耐药的格局产生影响。因此，确定奥希替尼耐药的分子驱动因素对于制定延迟或预防常见耐药机制（例如奥希替尼加第一代 [NCT03122717] 或第二代 [NCT03810807] EGFR 抑制剂）的前期联合策略至关重要。最后，分析对奥希替尼的获得性耐药性有助于研究个性化的进展后治疗（例如，ORCHARD 试验：NCT03944772）和下一代 TKI 的开发。
对于 ALK 重排的晚期 NSCLC，第二代 TKI由于 PFS 优于克唑替尼、令人印象深刻的中枢神经系统活性和良好的毒性特征，被广泛接受为一线标准。编码 ALK 激酶结构域的外显子的获得性耐药突变在第二代抑制剂治疗进展后更为常见，在超过 50% 的病例中引起耐药，而在克唑替尼治疗中，疾病进展为 20% 至 30%。此外，继发性 ALK 激酶突变的范围因特定的 TKI 暴露而异。对于第二代 TKI 色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，ALK G1202R 是进展时出现的最常见突变；然而，携带这种突变的肿瘤仍对第三代抑制剂劳拉替尼保持敏感性。事实上，当出现 ALK TKI 耐药突变时，可以采用量身定制的后续治疗方法，这取决于先前的 TKI 暴露情况和确定的特定突变。ALK Master Protocol 是一项由国家癌症研究所赞助的试验，旨在研究这种生物标志物驱动的方法，用于治疗第二代 ALK TKI (NCT03737994) 后疾病进展的患者。
脱靶通路激活与对第二代 ALK TKI的耐药无关，但在某些情况下，这可能是可靶向的，例如由于 EGFR 通路激活和 MET 扩增。组织学变化，如上皮-间质转化、鳞状细胞癌和小细胞转化，已有报道，但仅作为个别病例报道。最后，最近的 III 期 CROWN 试验证明了劳拉替尼比克唑替尼在先前未接受过全身治疗的 ALK 重排 NSCLC 患者中的疗效更好，导致美国食品和药物管理局批准了该适应症。一线劳拉替尼的吸收情况仍有待观察，但已经描述了二线和三线劳拉替尼的独特耐药机制，包括新型复合 ALK 突变和功能丧失 NF2 突变。
ROS1 重排 NSCLC 的治疗耐药性研究主要在克唑替尼治疗的背景下进行，但对最近批准的 I 型 ROS1 TKI，即恩曲替尼和劳拉替尼的耐药模式开始出现。编码 ROS1 激酶结构域的外显子的继发突变已在临床上在克唑替尼耐药肿瘤中被发现。其中最常见的是 G2032R，它不仅会导致对克唑替尼的耐药性，还会对包括恩曲替尼和劳拉替尼在内的其他抑制剂产生耐药性。重要的是，使用下一代 ROS1/TRK/ALK 抑制剂已观察到对G2032R的临床前活性和早期临床疗效。其他与克唑替尼耐药相关的激酶突变可被洛拉替尼靶向，包括S1986F、S1986Y和L1951R，后者也保留对恩曲替尼的敏感性。 II 型 ROS1 抑制剂（例如，卡博替尼）可能对 I 型 TKI 进展的肿瘤患者有活性，尽管这种“类型转换”策略需要进一步研究。对 ROS1 TKI 的脱靶耐药机制不太常见，但包括上皮-间质转化；SCLC转化；KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、CTNNB1 或 KIT 中的突变；MET扩增；以及转向依赖 EGFR 的信号传导。
对于携带致癌驱动因素的肺癌患者，可以确定在耐药时可行的发现。组织学转化现在被描述为对 EGFR、ALK 和 ROS1 靶向 TKI 耐药的介质。因此，使用基于 DNA 的下一代测序、基于 RNA 的测序和组织学评估的组织活检仍然是综合耐药机制分析的标准。尽管基于血浆的二代测序缺乏捕获组织学信息的能力，并且依赖于足够的肿瘤脱落来检测循环 DNA，但它可能有效地反映了全身进展患者肿瘤中存在的病灶间异质性。对于所有 EGFR 突变或 ALK/ROS1 重排的 NSCLC 患者，应在 TKI 进展时进行组织活检和/或游离DNA 检测（当无法进行组织活检时），因为理想情况下可以根据从这些分析中获得的信息定制后续管理。随着针对这些疾病的护理标准不断发展，我们必须继续收集患者的组织和血浆以进行临床和转化研究，并在可能的情况下将患者纳入临床试验评估进展时的管理策略。
文章作者：迈克尔·J·格兰特 卡特琳娜·波利蒂
文章链接： https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/molecular-resistance-mechanisms-egfr-alk-and-ros1-tkis
奥希替尼是第三代 EGFR 抑制剂，正日益成为晚期、未经治的 EGFR 突变肺癌患者的标准治疗，也被批准用于治疗 EGFR T790M 介导的第一和第二耐药患者。尽管奥希替尼在这种疾病中有效，但肿瘤反应的持久性有限，并且几乎总是会出现对奥希替尼的获得性耐药。对几组患者的分析表明，尽管脱靶分子耐药机制占主导地位，但奥希替尼耐药的机制可能是各种各样的。这些包括 MET 或 HER2 扩增、RAS-MAPK 或 RAS-PI3K 通路的激活、细胞周期基因改变和二次致癌融合事件，例如涉及 RET、NTRK、ALK 或 BRAF。在一线或后线奥希替尼治疗中疾病进展的患者中，多达 15% 的患者可发生向鳞状细胞或 SCLC 组织学的转化。对第一代和第二代 EGFR TKI 的耐药性通常是由获得性 EGFR T790M 突变的出现（在大约 50% 至 60% 的病例中）驱动的，而在一小部分病例中，奥希替尼耐药性是 EGFR 依赖性的，范围从 6 % 到 38%。靶向抗性主要通过在编码 EGFR 激酶结构域的外显子中获得额外突变而发生，最常见的是 C797S/G，但也有 G796S/R、L792F/H、L718Q/V 和 G724S。
有趣的是，新出现的数据表明，其中一些突变对上一代 EGFR TKI 保持敏感性，这增加了 TKI 测序或联合治疗方法对抗耐药性的可能性。同样重要的是要注意治疗环境（一线与后续线）可能对奥希替尼获得性耐药的格局产生影响。因此，确定奥希替尼耐药的分子驱动因素对于制定延迟或预防常见耐药机制（例如奥希替尼加第一代 [NCT03122717] 或第二代 [NCT03810807] EGFR 抑制剂）的前期联合策略至关重要。最后，分析对奥希替尼的获得性耐药性有助于研究个性化的进展后治疗（例如，ORCHARD 试验：NCT03944772）和下一代 TKI 的开发。
对于 ALK 重排的晚期 NSCLC，第二代 TKI由于 PFS 优于克唑替尼、令人印象深刻的中枢神经系统活性和良好的毒性特征，被广泛接受为一线标准。编码 ALK 激酶结构域的外显子的获得性耐药突变在第二代抑制剂治疗进展后更为常见，在超过 50% 的病例中引起耐药，而在克唑替尼治疗中，疾病进展为 20% 至 30%。此外，继发性 ALK 激酶突变的范围因特定的 TKI 暴露而异。对于第二代 TKI 色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，ALK G1202R 是进展时出现的最常见突变；然而，携带这种突变的肿瘤仍对第三代抑制剂劳拉替尼保持敏感性。事实上，当出现 ALK TKI 耐药突变时，可以采用量身定制的后续治疗方法，这取决于先前的 TKI 暴露情况和确定的特定突变。ALK Master Protocol 是一项由国家癌症研究所赞助的试验，旨在研究这种生物标志物驱动的方法，用于治疗第二代 ALK TKI (NCT03737994) 后疾病进展的患者。
脱靶通路激活与对第二代 ALK TKI的耐药无关，但在某些情况下，这可能是可靶向的，例如由于 EGFR 通路激活和 MET 扩增。组织学变化，如上皮-间质转化、鳞状细胞癌和小细胞转化，已有报道，但仅作为个别病例报道。最后，最近的 III 期 CROWN 试验证明了劳拉替尼比克唑替尼在先前未接受过全身治疗的 ALK 重排 NSCLC 患者中的疗效更好，导致美国食品和药物管理局批准了该适应症。一线劳拉替尼的吸收情况仍有待观察，但已经描述了二线和三线劳拉替尼的独特耐药机制，包括新型复合 ALK 突变和功能丧失 NF2 突变。
ROS1 重排 NSCLC 的治疗耐药性研究主要在克唑替尼治疗的背景下进行，但对最近批准的 I 型 ROS1 TKI，即恩曲替尼和劳拉替尼的耐药模式开始出现。编码 ROS1 激酶结构域的外显子的继发突变已在临床上在克唑替尼耐药肿瘤中被发现。其中最常见的是 G2032R，它不仅会导致对克唑替尼的耐药性，还会对包括恩曲替尼和劳拉替尼在内的其他抑制剂产生耐药性。重要的是，使用下一代 ROS1/TRK/ALK 抑制剂已观察到对G2032R的临床前活性和早期临床疗效。其他与克唑替尼耐药相关的激酶突变可被洛拉替尼靶向，包括S1986F、S1986Y和L1951R，后者也保留对恩曲替尼的敏感性。 II 型 ROS1 抑制剂（例如，卡博替尼）可能对 I 型 TKI 进展的肿瘤患者有活性，尽管这种“类型转换”策略需要进一步研究。对 ROS1 TKI 的脱靶耐药机制不太常见，但包括上皮-间质转化；SCLC转化；KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、CTNNB1 或 KIT 中的突变；MET扩增；以及转向依赖 EGFR 的信号传导。
对于携带致癌驱动因素的肺癌患者，可以确定在耐药时可行的发现。组织学转化现在被描述为对 EGFR、ALK 和 ROS1 靶向 TKI 耐药的介质。因此，使用基于 DNA 的下一代测序、基于 RNA 的测序和组织学评估的组织活检仍然是综合耐药机制分析的标准。尽管基于血浆的二代测序缺乏捕获组织学信息的能力，并且依赖于足够的肿瘤脱落来检测循环 DNA，但它可能有效地反映了全身进展患者肿瘤中存在的病灶间异质性。对于所有 EGFR 突变或 ALK/ROS1 重排的 NSCLC 患者，应在 TKI 进展时进行组织活检和/或游离DNA 检测（当无法进行组织活检时），因为理想情况下可以根据从这些分析中获得的信息定制后续管理。随着针对这些疾病的护理标准不断发展，我们必须继续收集患者的组织和血浆以进行临床和转化研究，并在可能的情况下将患者纳入临床试验评估进展时的管理策略。
文章作者：迈克尔·J·格兰特 卡特琳娜·波利蒂
文章链接： https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/molecular-resistance-mechanisms-egfr-alk-and-ros1-tkis
标签： 科普
