吉西他滨：免疫检查点抑制剂的新化疗伙伴
更新时间：2022-01-18 13:40 来源： 转载 责任编辑： 肺癌共克
鳞状细胞肺癌 (SqCLC) 约占所有肺癌病例的 25% 至 30%，是 NSCLC 的第二大组织学亚型。其独特的临床病理学和分子特征阻碍了 SqCLC 治疗的发展，导致预后较差。它影响年龄较大、合并症较多或有大量吸烟史的患者。它出现在晚期，增殖迅速，并且几乎总是缺乏已知的分子驱动因素，因此大多数靶向治疗不适合患有 SqCLC 的患者。此外，也不推荐使用抗血管生成药物，如贝伐单抗，因为它们的给药会增加出血的风险。因此，化疗历来一直是治疗的支柱，中位 OS 小于 1 年。因此，必须为这一特定人群开发新的治疗策略。幸运的是，免疫检查点抑制剂 (ICI) 彻底改变了 NSCLC 的治疗模式，包括 SqCLC。多项 III 期研究已经证明，与单独化疗相比，PD-1 抑制剂联合化疗作为晚期 SqCLC 的一线治疗选择具有优势。
ORIENT-12 III 期试验在中国 42 个中心进行。共有 357 名先前未经治疗的 IIIB-IV 期 SqCLC 参与者被随机分配到相同数量的组中，接受检查点抑制剂信迪利单抗或安慰剂联合铂类化疗药物加吉西他滨 (GP)。该研究导致独立放射学审查委员会 (IRRC) 评估的 PFS 的主要终点有统计学意义的显着改善。接受信迪利单抗-GP 的患者的中位 PFS 为 5.5 个月，而接受安慰剂-GP 的患者为 4.9 个月（风险比 [HR] 0.536, 95% CI [0.422, 0.681]；p < 0.00001）。值得注意的是，信迪利单抗-GP 组的 12 个月 PFS 率为 22.3%，而安慰剂-GP 组为 3.1%。
ORIENT-12 是首个在晚期 SqCLC 患者中使用 GP 联合 PD-1 抑制剂的随机 III 期研究，从而为该人群的联合治疗提供了新的选择。SqCLC 患者的其他关键临床研究包括 KEYNOTE-407、RATIONALE-307 和 CameL-sq，而是使用铂类化疗，紫杉醇或纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（nab-paclitaxel）作为免疫治疗的合作伙伴，因为免疫调节机制紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇被广泛研究。一方面，紫杉醇可以通过增加肿瘤细胞凋亡率、释放肿瘤抗原、增强抗原呈递细胞（APC）的吞噬作用来启动免疫反应。另一方面，紫杉醇可以通过减少调节性 T 细胞 (Treg) 的数量和诱导 M1 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 分化来逆转免疫抑制。白蛋白结合型紫杉醇已被开发用于克服严重的过敏反应，通过不使用糖皮质激素预处理来避免免疫抑制，尽管在亚组分析中将紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇用作组合伙伴时，两者在 PFS 和 OS 方面没有显着差异。然而，由于脱发和与其使用相关的神经病变的发生率很高，许多患者认为这两种药物都是不可接受的。因此，需要为 ICI 引入新的化疗伙伴，ORIENT-12 研究有助于扩大 SqCLC 的治疗范围。
GP 也是 SqCLC 的标准化疗方案，在中国最常用。一项 II 期研究表明，GP 作为晚期 SqCLC 的一线治疗的疗效并不逊于铂类/白蛋白结合型紫杉醇，并且这种治疗的 3 级或 4 级中性粒细胞减少的发生率低于接受 GP 治疗的患者。卡铂/白蛋白结合型紫杉醇。此外，最近在动物模型中的许多研究已经证明了吉西他滨的免疫调节作用。例如，Ho 等人在胰腺导管腺癌 (PDAC) 鼠模型中观察到，在用吉西他滨加一种抗 PD-1 抗体治疗后，Th1 淋巴细胞和 M1 巨噬细胞的浸润增加。普林西比等人，还发现吉西他滨可以通过增强抗原呈递和增加促炎趋化因子的合成来使 PDAC 肿瘤对 ICI 敏感。值得注意的是，在鼠肺癌模型中，发现吉西他滨可诱导肿瘤细胞凋亡和 PD-L1 表达，并增加 CD8 阳性和 CD4 阳性 T 细胞的比例，与抗-PD-1 疗法。
GEM 通过释放肿瘤抗原诱导肿瘤细胞凋亡并增强过继性免疫反应。GEM 逆转树突状细胞 (DC) 交叉呈递抗原的能力降低，并促进幼稚 T 细胞的活化和 CD8 阳性 T 细胞的增殖。GEM 消耗免疫抑制细胞，即 MDSC 和 Treg。GEM 将静止巨噬细胞转变为 M1 表型。GEM增加NKG2D配体在肿瘤细胞上的表达，以及NKG2D在NK细胞上与其配体在肿瘤细胞上的相互作用，促进NK细胞的增殖。
缩写： CTL，细胞毒性T细胞；DC，树突状细胞；GEM，吉西他滨；MDSC，髓源性抑制细胞；NK细胞，自然杀伤细胞；NKG2D，NKG2 家族的激活受体；Treg，调节性T细胞。
然而，当不同的化疗药物与 ICIs 联合使用时通常观察到的免疫效应仍需要广泛研究。在设计临床研究时，应认真考虑一些关键问题。第一个涉及权衡，如何组合特定药物以最大限度地发挥其功效。化疗药物和 ICI 之间相互作用的差异可能导致疗效和安全性不一致。临床上常用的化疗药物与PD-1/PD-L1抑制剂之间的相互作用需要在临床前模型中进一步研究。其次，目前大多数联合疗法是同时给药的。然而，理论上，化疗更有可能通过在化疗-免疫治疗联合方案中释放肿瘤抗原并使免疫系统在免疫治疗前恢复来诱导免疫支持的肿瘤微环境。因此，应在未来的试验中研究治疗顺序的复杂问题。第三，化疗药物的剂量也很重要。真的需要标准化疗的全部推荐剂量和疗程吗？众所周知，化疗是在最大耐受剂量理念的基础上发展起来的，很可能直接杀死免疫细胞并导致免疫抑制。例如，CheckMate-9LA 的经验表明，有限疗程的化疗联合 ICI 可以延长 PFS 和 OS。因此，刺激适应性免疫反应所需的最佳剂量和疗程是多少？最后，但并非最不重要的一点是，寻找预测联合化疗和 ICI 反应的生物标志物应该是未来研究的重点。没有单一的解决方案或研究可以提供所有需要的指导；相反，我们需要找到每种特定治疗策略最可能的受益者。
总之，ORIENT-12 研究支持将信迪利单抗与 GP 联合作为局部晚期或转移性 SqCLC 的一线治疗是一种创新且可行的治疗选择的前提。然而，仍有许多挑战需要通过未来的临床研究来解决，包括最佳剂量和组合、各种药物的排序以及预测性生物标志物。
文章作者：苏春霞
ORIENT-12 III 期试验在中国 42 个中心进行。共有 357 名先前未经治疗的 IIIB-IV 期 SqCLC 参与者被随机分配到相同数量的组中，接受检查点抑制剂信迪利单抗或安慰剂联合铂类化疗药物加吉西他滨 (GP)。该研究导致独立放射学审查委员会 (IRRC) 评估的 PFS 的主要终点有统计学意义的显着改善。接受信迪利单抗-GP 的患者的中位 PFS 为 5.5 个月，而接受安慰剂-GP 的患者为 4.9 个月（风险比 [HR] 0.536, 95% CI [0.422, 0.681]；p < 0.00001）。值得注意的是，信迪利单抗-GP 组的 12 个月 PFS 率为 22.3%，而安慰剂-GP 组为 3.1%。
ORIENT-12 是首个在晚期 SqCLC 患者中使用 GP 联合 PD-1 抑制剂的随机 III 期研究，从而为该人群的联合治疗提供了新的选择。SqCLC 患者的其他关键临床研究包括 KEYNOTE-407、RATIONALE-307 和 CameL-sq，而是使用铂类化疗，紫杉醇或纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（nab-paclitaxel）作为免疫治疗的合作伙伴，因为免疫调节机制紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇被广泛研究。一方面，紫杉醇可以通过增加肿瘤细胞凋亡率、释放肿瘤抗原、增强抗原呈递细胞（APC）的吞噬作用来启动免疫反应。另一方面，紫杉醇可以通过减少调节性 T 细胞 (Treg) 的数量和诱导 M1 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 分化来逆转免疫抑制。白蛋白结合型紫杉醇已被开发用于克服严重的过敏反应，通过不使用糖皮质激素预处理来避免免疫抑制，尽管在亚组分析中将紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇用作组合伙伴时，两者在 PFS 和 OS 方面没有显着差异。然而，由于脱发和与其使用相关的神经病变的发生率很高，许多患者认为这两种药物都是不可接受的。因此，需要为 ICI 引入新的化疗伙伴，ORIENT-12 研究有助于扩大 SqCLC 的治疗范围。
GP 也是 SqCLC 的标准化疗方案，在中国最常用。一项 II 期研究表明，GP 作为晚期 SqCLC 的一线治疗的疗效并不逊于铂类/白蛋白结合型紫杉醇，并且这种治疗的 3 级或 4 级中性粒细胞减少的发生率低于接受 GP 治疗的患者。卡铂/白蛋白结合型紫杉醇。此外，最近在动物模型中的许多研究已经证明了吉西他滨的免疫调节作用。例如，Ho 等人在胰腺导管腺癌 (PDAC) 鼠模型中观察到，在用吉西他滨加一种抗 PD-1 抗体治疗后，Th1 淋巴细胞和 M1 巨噬细胞的浸润增加。普林西比等人，还发现吉西他滨可以通过增强抗原呈递和增加促炎趋化因子的合成来使 PDAC 肿瘤对 ICI 敏感。值得注意的是，在鼠肺癌模型中，发现吉西他滨可诱导肿瘤细胞凋亡和 PD-L1 表达，并增加 CD8 阳性和 CD4 阳性 T 细胞的比例，与抗-PD-1 疗法。
GEM 通过释放肿瘤抗原诱导肿瘤细胞凋亡并增强过继性免疫反应。GEM 逆转树突状细胞 (DC) 交叉呈递抗原的能力降低，并促进幼稚 T 细胞的活化和 CD8 阳性 T 细胞的增殖。GEM 消耗免疫抑制细胞，即 MDSC 和 Treg。GEM 将静止巨噬细胞转变为 M1 表型。GEM增加NKG2D配体在肿瘤细胞上的表达，以及NKG2D在NK细胞上与其配体在肿瘤细胞上的相互作用，促进NK细胞的增殖。
缩写： CTL，细胞毒性T细胞；DC，树突状细胞；GEM，吉西他滨；MDSC，髓源性抑制细胞；NK细胞，自然杀伤细胞；NKG2D，NKG2 家族的激活受体；Treg，调节性T细胞。
然而，当不同的化疗药物与 ICIs 联合使用时通常观察到的免疫效应仍需要广泛研究。在设计临床研究时，应认真考虑一些关键问题。第一个涉及权衡，如何组合特定药物以最大限度地发挥其功效。化疗药物和 ICI 之间相互作用的差异可能导致疗效和安全性不一致。临床上常用的化疗药物与PD-1/PD-L1抑制剂之间的相互作用需要在临床前模型中进一步研究。其次，目前大多数联合疗法是同时给药的。然而，理论上，化疗更有可能通过在化疗-免疫治疗联合方案中释放肿瘤抗原并使免疫系统在免疫治疗前恢复来诱导免疫支持的肿瘤微环境。因此，应在未来的试验中研究治疗顺序的复杂问题。第三，化疗药物的剂量也很重要。真的需要标准化疗的全部推荐剂量和疗程吗？众所周知，化疗是在最大耐受剂量理念的基础上发展起来的，很可能直接杀死免疫细胞并导致免疫抑制。例如，CheckMate-9LA 的经验表明，有限疗程的化疗联合 ICI 可以延长 PFS 和 OS。因此，刺激适应性免疫反应所需的最佳剂量和疗程是多少？最后，但并非最不重要的一点是，寻找预测联合化疗和 ICI 反应的生物标志物应该是未来研究的重点。没有单一的解决方案或研究可以提供所有需要的指导；相反，我们需要找到每种特定治疗策略最可能的受益者。
总之，ORIENT-12 研究支持将信迪利单抗与 GP 联合作为局部晚期或转移性 SqCLC 的一线治疗是一种创新且可行的治疗选择的前提。然而，仍有许多挑战需要通过未来的临床研究来解决，包括最佳剂量和组合、各种药物的排序以及预测性生物标志物。
文章作者：苏春霞
标签： 治疗
