由于近一半的晚期癌症患者有资格接受基于免疫检查点抑制剂 (ICI) 的治疗，因此这些疗法现已广泛应用于临床。 ICIs——无论是作为单一疗法、检查点抑制剂组合、与化学疗法还是同步放化疗后——现在已被纳入大多数类型肺癌的治疗方案，导致一小部分患者的反应时间延长。尽管在过去十年中进行了广泛的研究，但预测哪些患者最有可能从免疫疗法中受益仍然具有挑战性。预测哪些患者最有可能出现毒性甚至更加困难。此外，对于患有相关合并症（例如预先存在的自身免疫疾病或器官移植）的患者，我们对这些药物的给药知之甚少。鉴于治疗机制，在这些人群中使用 ICI 可能会加剧合并症或导致移植失败。由于这些人群在很大程度上已被排除在 ICI 临床试验之外，因此现实世界的经验对于解决这些问题至关重要。   
       称为“免疫相关不良事件”(irAE) 的自身免疫毒性将 ICI 与化疗和分子靶向治疗区分开来。当 ICI 诱导的免疫激活对宿主组织起反应时，就会发生这些事件。它们几乎可以影响任何器官，包括甲状腺、肺、肝脏、结肠、皮肤、垂体、心脏、肾脏、关节和肌肉。进一步使临床管理复杂化，irAE 几乎可以在完成 ICI 治疗期间甚至几个月后的任何时候发生。
由于这些毒性特征，ICI 临床试验不仅排除了患有自身免疫性疾病或器官移植的患者，还排除了接受免疫抑制药物或患有慢性病毒感染（如乙型或丙型肝炎）或间质性肺病的患者。事实上，据估计，严格的资格标准可能会将超过一半的肺癌患者排除在 ICI 临床试验之外。为了解决这一关键的知识差距，少数临床试验已经开始调查 ICI 在患有此类合并症的患者中的使用（表 1）。 

表 1.研究免疫检查点抑制剂在合并症患者中使用的临床试验
缩写：ECOG，东方肿瘤合作组；GCA，巨细胞动脉炎；HBV、乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；MS，多发性硬化症；NSCLC，非小细胞肺癌；PR，风湿性多肌痛；RA，类风湿性关节炎；SLE，系统性红斑狼疮；UC，溃疡性结肠炎。a只有在与首席研究员讨论案例后才允许注册。b观察性研究。
合并症  癌症类型  免疫检查点抑制剂  Clinicaltrials.gov 标识符 
自身免疫性疾病
队列 1：RA、银屑病、GCA/PR、SLE
组群2一个：UC，克罗恩氏，MS		 非小细胞肺癌 纳武单抗 03656627
任何自身免疫性疾病 晚期癌症 纳武单抗、派姆单抗或伊匹单抗 03140137乙
慢性病毒感染 
艾滋病毒、乙肝病毒、丙肝病毒 非小细胞肺癌 Durvalumab 04499053
艾滋病病毒 实体瘤  纳武单抗 04514484
业绩状况不佳 
ECOG 2 非小细胞肺癌 派姆单抗 04253964
ECOG 2 非小细胞肺癌 派姆单抗 04297605
ECOG 2 非小细胞肺癌 派姆单抗 02733159
ECOG 2 至 3 非小细胞肺癌 Durvalumab 04108026
 
 
 
       补充已发表的 ICI 试验的还有描述 ICI 治疗真实世界临床经验的观察性研究。在某些情况下，调查结果大相径庭。例如，III 期抗 PD-1/-PD-L1 单药治疗试验报告的肺炎发生率通常在 3% 到 5% 之间。然而，机构系列 8 描述的发病率接近 20%。目前尚不清楚这种差异是否反映了不同的患者特征或对 irAE 的识别和诊断增加。 尽管此类回顾性研究存在局限性，但它们确实为自身免疫性疾病、终末器官功能障碍、器官移植和其他合并症患者的 ICI 给药提供了一些见解。
 
自身免疫性疾病 
        定义和诊断自身免疫性疾病通常非常具有挑战性。癌症的诊断通常只需要对组织活检进行评估，而自身免疫性疾病的诊断可能包括临床特征、体格检查结果、血清学、放射学研究和组织学检查。此外，超过四分之一的健康成年人可能存在某些自身免疫性疾病的特征性实验室检查结果，例如抗核抗体。 自身免疫性疾病相对常见，在美国估计患病率为 2000 万至 5000 万，其中 14% 至 25% 的肺癌患者（表 2）。自身免疫性疾病的发病率随着年龄的增长而增加， 所以这些情况可能会不成比例地影响肺癌患者。  

表 2.肺癌患者自身免疫性疾病的患病率
改编自 Khan 等人。
临床特点  自身免疫性疾病的百分比
全面的  13.5
年龄
< 75 岁 12.3
75 至 84 岁 14.7
≥ 85 岁 13.8
性别
女性 16.8
男性 10.7
肺癌分期  
阶段1 17.5
第二阶段 15.2
第三阶段 13.0
第 4 阶段 12.0
        ICI 临床试验排除了具有一系列自身免疫性疾病状态的患者，例如患有“活动性”自身免疫性疾病的患者（例如，每天需要强的松当量 >10 毫克）、 有任何自身免疫病史的患者、 或“高- 风险”自身免疫性疾病（允许招募患有“低风险”自身免疫性疾病的个体，例如银屑病）。这些资格考虑的基础是担心 ICI 可能诱发自身免疫性疾病，其范围可能从恶化的皮疹和瘙痒（银屑病）到膈神经功能障碍、膈肌麻痹和呼吸衰竭（重症肌无力）。 
为了填补前瞻性数据的空白，许多观察性研究报告了 ICI 在自身免疫性疾病患者中的使用结果。已经观察到广泛的临床模式，包括四分之一的患者（通常轻微且对标准免疫抑制有反应）自身免疫性疾病发作，而 irAE 风险没有增加；低级别 irAE 的发生率增加 ；以及某些自身免疫性疾病（如多发性硬化症）的快速、致命、临床进展的可能性。 根据现有数据，对于自身免疫性疾病患者，在密切临床监测下使用 ICI 似乎是可行的，尤其是在自身免疫性疾病被认为是低风险或非活动性的情况下。然而，对于患有更严重自身免疫性疾病的患者，有可能发生对肺、心脏或神经功能产生不利影响的发作，ICI 给药应被视为高风险和可能致命的。因此，仅在整个临床护理团队进行多学科讨论和计划后才推荐使用 ICI。  
终末器官功能障碍
       根据具体的药物，常规细胞毒性化疗的给药可能需要严格的器官功能阈值。在某些情况下，ICI 的使用可能比其他情况更可行。对于轻度肾、心脏和/或肝功能障碍的患者，ICI 给药似乎不会恶化基线器官功能，并且耐受性良好。 相反，肺功能——很少受肺癌化疗方案的影响——可能会受到 ICI 的影响。由于超过 80% 的肺癌患者是活跃的或曾经吸烟的人，因此在该人群中合并肺病相对常见。大量研究表明，间质性肺病会增加免疫介导性肺炎的风险。 慢性阻塞性肺疾病与肺炎风险之间的关联尚不清楚。
慢性免疫抑制和实体器官移植受者
       免疫抑制是实体器官移植后长期管理的支柱，可防止移植排斥和保护移植功能。这种临床情况对 ICI 的安全性和有效性都有影响。回顾性研究表明，皮质类固醇的基线使用可能与 ICI 的不良结果相关。然而，与某些癌症相关的类固醇适应症相关的不良预后——例如有症状的脑转移、脊髓压迫、厌食和顽固性疼痛——可能是这种影响的主要原因。至于该人群中 ICI 的安全性，最大的研究报告称，在近 40% 的病例中，移植排斥是最常见的死因。例报告描述了 ICI 对移植受者的抗肿瘤功效，而不影响移植物功能的实例。器官功能替代来源的可用性似乎与这种高风险的临床情况高度相关。也就是说，肾移植患者（在器官排斥的情况下可以选择血液透析）考虑 ICI 的阈值可能与心脏或肝脏移植受者不同。
 



文章作者：米切尔·冯·伊茨斯坦      大卫·格伯
文章链接：https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/immunotherapy-use-patients-lung-cancer-and-comorbidities